FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

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Lauréats 2015 - 2016

Pierre BLANCHARD
Gael BOIVIN
Joanna CYRTA
Olivier DE HENAU
Andrea LOMBARDI
Louis LARROUQUERE
Thomas MENTER
Pierre-Benoit PAGES
Claudio DE VITO
Laure YSEBRANT DE LENDONCK

Pierre BLANCHARD

Titre du projet: Apports de la protonthérapie dans le traitement des cancers ORL non métastatiques – évaluation prospective de l'efficacité, la toxicité et du rapport coût/efficacité

Lieu du projet: Centre de protonthérapie,
MD Anderson Cancer Center,
Houston, Texas, USA

Résumé du projet de recherche: Les cancers de la sphère ORL constituent une entité fréquente, dont l'épidémiologie se modifie avec l'apparition de cancers viro-induits. Les traitements actuels permettent des taux de guérisons élevés dans bon nombre de situation cliniques, mais sont souvent responsables de toxicités sévères à long terme, qui grèvent la qualité de vie des patients et potentiellement leur pronostic vital, et ce malgré l'utilisation de techniques avancées d'irradiation. L'utilisation de nouveaux types de rayonnements, notamment la protonthérapie, permet de mieux protéger les organes sains, de limiter la toxicité tardive et donc d'améliorer la qualité de vie à long terme. Il n'existe pas à l'heure actuelle de données comparatives de qualité correcte entre protonthérapie et radiothérapie conventionnelle. L'objectif du stage est de réaliser une analyse de l'efficacité, de la toxicité et de la qualité de vie d'une cohorte prospective de patients atteints de cancers ORL traités par protonthérapie au MD Anderson Cancer Center. La comparaison avec une cohorte de patients appariés traités par radiothérapie conventionnelle au MDACC fournira une première comparaison entre les deux techniques. Il sera possible d'en tirer une analyse médico-économique de la protonthérapie et de sélectionner les candidats idéaux pouvant bénéficier de cette technique avancée. La transposition de ces résultats dans le cadre de systèmes de santé européens fournira également des arguments importants dans le débat sur l'implantation de centres de protonthérapie en Europe..

Gael BOIVIN

Titre du projet: Impact of a new modality of radiotherapy on the tumor immune micro-environment in a spontaneous lung adenocarcinomas model in mice.

Lieu du projet: Université de Lausanne (Unil)
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)
Centre Ludwig pour la recherche contre le cancer

Résumé du projet de recherche: La toxicité des tissus sains induite par la radiothérapie est un paramètre qui limite l'efficacité des traitements . Notre équipe a récemment démontré qu'une augmentation de plus de 1000 fois du débit de dose utilisé en irradiation classique préservait l'intégrité des tissus sains dans des modèles murins, tout en conservant une efficacité anti-tumorale. Cette nouvelle modalité d'irradiation est appellée Flash, en opposition à l'irradiation conventionnelle. Mon projet consiste à étudier le fondement biologique de cet effet différentiel et est au carrefour de trois domaines de recherche: la radiothérapie (RT), l'immunologie tumorale et l'adénocarcinome pulmonaire. J'étudierai l'effet de l'irradiation Flash sur le micro envirronement immunologique des tumeurs ainsi que sur le tissus sain environnant dans le modèle Lox-STOP-Lox-KrasG12D;p53(Flox/Flox) C57NL/6J d'adénocarcinomes pulmonaires spontanés afin d'investiguer la contribution du système immunitaire à l'efficacité du Flash. Puis nous combinerons le Flash avec des traitements d'immunotherapy de façon pertinente. Notre étude permettra aussi de valider l'efficacité du Flash dans un modèle préclinique. La technologie Flash sera testée prochainement dans des essais cliniques.

Joanna CYRTA

Titre du projet: Caractérisation moléculaire des cancers de la prostate associés à la surexpression d'EZH2 et approches thérapeutiques épigénétiques

Lieu du projet: Rubin lab and Institute for Precision Medicine,
Weill Cornell Medical College,
New York

Résumé du projet de recherche: Le cancer de la prostate représente toujours l'une des premières causes de mort par cancer chez les hommes dans les pays développés. Au stade métastatique, la résistance aux traitements ciblant la voie du récepteur aux androgènes s'accompagne parfois d'un changement de phénotype tumoral vers le carcinome neuroendocrine de la prostate (CNEP), une forme particulièrement agressive. Ce changement peut être du à des altérations génétiques, mais également à des modifications épigénétiques, dont celles liées à la dérégulation du complexes de remodelage de la chromatine Polycomb repressive complex 2 (PRC2). De façon intéressante, Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), une protéine clé de PRC2, est fortement surexprimée dans les CNEP.
Nous proposons de mieux caractériser le niveau d'expression d'EZH2 dans les CNEP, en les comparant aux adénocarcinomes de la prostate résistants à la castration et hormono-sensibles. Nous allons ensuite étudier l'effet d'inhibition pharmacologique d'EZH2 dans ces tumeurs, en utilisant des lignées cellulaires, mais également des cultures tridimensionnelles dérivées des tumeurs des patients. Nous allons également caractériser le profil d'expression des gènes, ainsi que le paysage épigénétique sous-jacent (la méthylation d'ADN et la marque histonique H3K27me3) des cancers de la prostate surexprimant EZH2. Finalement, nous allons vérifier comment l'inhibition d'EZH2 modifie ces profils.
Les inhibiteurs d'EZH2 sont déjà en cours de développement dans des essais de phase précoce. Les résultats de ce travail pourraient fournir des arguments permettant de proposer une étude clinique aux patients souffrant de cette forme agressive de cancer de la prostate.

Olivier DE HENAU

Titre du projet: Monitoring of Immune response induced by combination of Raf inhibitor and p53 re-inducer in Melanoma.

Lieu du projet: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,
New-York, USA.

Résumé du projet de recherche: L'effet de la majorité des traitements anti-cancéreux, comme les chimiothérapies, la radiothérapie ou les traitements ciblés, est en partie associé à l'induction d'une réponse immunitaire anti-tumorale, en réaction à la mort cellulaire provoquée par ces traitements. Cette réponse immunitaire pourrait être renforcée significativement par les agents immunomodulateurs récemment développés et à la base de l'efficacité de l'immunothérapie actuelle, comme les Anti-CTLA4 ou Anti-PD1/PD-L1.
Mon projet propose une étude de la réponse immunitaire induite par la combinaison de deux thérapies ciblées dans le mélanome, un inducteur de p53 et un inhibiteur Raf. Cette combinaison a été démontrée plus efficace dans des modèle murins. Une phase I/II est prévue chez l'homme. L'immunogénicité induite par cette combinaison sera évaluée par différente technique en collaboration avec le Département du mélanome et des thérapies immunes du Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre. Nous allons analyser l'infiltrat immunitaire et les molécule inflammatoire produite au cour du traitement dans des modèle murins et sur des échantillons de patient obtenu lors de l'étude clinique testant cette association. Ces résultats nous aideront à déterminer si un agent immunomodulateur pourrait être associée à cette combinaison pour majorer la réponse et prévenir la rechute.

Andrea LOMBARDI

Titre du projet: Modification du réseau de signalisation de PTEN comme prédicteur de l'apparition de troubles métaboliques du foie et du carcinome hépatocellulaire dans l'hépatite C chronique.

Lieu du projet: Services of Gastroenterology and Hepatology and of Clinical Pathology,
Geneva University Hospitals
4, rue Gabrielle-Perret-Gentil CH – 1211 Geneva 14

Résumé du projet de recherche: L'hépatite C (VHC) est un problème majeur de santé en raison de sa prévalence élevée et des morbidité et mortalité associées. L'évolution clinique de l'hépatite C est influencée par plusieurs co-facteurs comme le syndrome métabolique. Une caractéristique commune est la stéatose, observée chez 70% des patients infectés par le VHC chronique, elle représente un facteur de risque important pour le développement de la fibrose hépatique et du cancer. Dans les patients infectés par le VHC de génotype 3 la stéatose est en corrélation avec les niveaux de replication virales et disparaît après une thérapie antivirale efficace. Récemment, le laboratoire d'accueil a montré que chez les patients chroniquement infectés par le VHC de génotype hautement steatogenic 3a, l'expression de phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN) est significativement diminué par des mécanismes post-transcriptionnel dans les hépatocytes. PTEN est un suppresseur de tumeur, les dérégulations pathologiques de l'expression / activité dans les hépatocytes non seulement provoque une stéatose, mais elle peut aussi favoriser la progression de maladies du foie vers les cancers comme le HCC.
L'objectif principal de ce projet est d'étudier la pertinence des modifications de PTEN et son réseau de signalisation comme un facteur pronostique et prédictive pour le développement de troubles métaboliques du foie et HCC dans : (i) des modèles in vitro de l'infection par le VHC et / ou l'expression de la protéine, et (ii) dans des échantillons de biopsie de foie humain.

Louis LARROUQUERE

Titre du projet: Analyse en microscopie intravitale de l'effet de nanoparticules superparamagnetiques d'oxyde de fer administrées par injection locale convective sur un modèle orthotopique de xénogreffe de glioblastome multiforme humain chez la souris

Lieu du projet: Edwin L. Steele Laboratory for Tumor Biology,
Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital,
100 Blossom Street , Cox-7n, Boston , MA 02114

Résumé du projet de recherche: Le Glioblastome multiforme est l'un des cancers les plus agressifs avec une médiane de survie de 14,6 mois même après une exérèse chirurgicale suivie d'une radiochimiothérapie. Le pronostic sévère est associé à un fort potentiel invasif et des récidives quasi systématiques, le plus souvent à proximité de la cavité d'exérèse. Ceci s'explique en partie par la radiorésistance et chimiorésistance du Glioblastome multiforme. La barrière hémato-encéphalique joue un rôle essentiel dans le mécanisme de chimiorésistance. Au cours des dernières années, les techniques d'injections localisées ce sont grandement développées, notamment grâce aux innovations techniques apportées à l'administration localisée convective. Dans le même temps, les nanosciences se développent et offrent de nouvelles opportunités de traitements innovants anti-cancéreux. Nous proposons de conduire une étude pré-clinique in vivo de caractérisation de l'effet de nanoparticules superparamagnétiques d'oxyde de fer localement délivrées par un système convectif. Pour cela, nous utiliserons la microscopie intravitale pour décrire les effets de ces nanoparticules sur un modèle orthotopique de xénogreffe de glioblastome multiforme humain chez la souris.

Thomas MENTER

Titre du projet: Caractérisation génétique et épigénétique des lymphomes post-transplantation (PTLD)

Lieu du projet: Department of Histopathology,
Hammersmith Hospital, Imperial College, Londres, Royaume Uni

Résumé du projet de recherche: Les lymphomes post-transplantation (PTLD) représentent un des problèmes majeurs de la médecine de transplantation, étant significativement responsables de la morbidité et de la mortalité des patients transplantés. Comparés aux lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) chez des patients non immunosupprimés, le pronostic des PTLD est défavorable et la probabilité de mortalité élevée.
Jusqu'à maintenant, il n'existe que très peu d'informations permettant de savoir si la réponse au traitement des PTLD est différente par rapport aux patients non transplantés. En plus, d'éventuelles différences génétiques et épigénétiques entre les PTLD et les lymphomes des patients non immunosupprimés ne sont pas connues. La paucité des renseignements concernant des mutations génétiques ou des profils de méthylation encourage à pousser les recherches afin de mieux comprendre la pathogénèse des PTLD.
Avec notre projet, nous visons à caractériser de manière approfondie la génétique et l'épigénétique des PTLD, grâce à la technique du « Next Generation Sequencing » (NGS) et à l'analyse de la méthylation. Nous espérons que les résultats de ce projet permettront d'obtenir une meilleure compréhension de la pathogénèse des PTLD et contribueront à améliorer les stratégies thérapeutiques grâce à l'utilisation de la « targeted therapy ».
Sur la base des efforts conjoints de l'Institut de pathologie de Bâle et de l'Institut de pathologie du Hammersmith Hospital de Londres, notre collection de PTLD comporte 130 spécimens et représente ainsi l'une des plus vastes collections du genre au monde.

Pierre-Benoit PAGES

Titre du projet: Evaluation de l'efficacité de la perfusion pulmonaire isolée de chimiothérapie sur un modèle murin de métastases pulmonaires des cancers colorectaux humains

Lieu du projet: Latner Thoracic Surgery Research Laboratories,
Toronto General Hospital,
Toronto, Canada

Résumé du projet de recherche: Le poumon est un site métastatique fréquent des cancers colorectaux. L'exérèse chirurgicale des métastases pulmonaires précédée ou suivie d'une chimiothérapie systémique permet un geste curatif pour une minorité de patients et environ 40% des patients vont présenter des récidives pulmonaires liées à la présence de micrométastases. La perfusion pulmonaire isolée (PPI) de chimiothérapie temporairement exclue de la circulation systémique, permettrait de traiter ces micrométastases, par l'administration de fortes doses de chimiothérapie sans effets secondaires systémiques.
L'objectif de ce travail sera d'évaluer l'efficacité de la PPI des chimiothérapies habituellement utilisées en clinique humaine sur les cancers colorectaux métastatiques sur un modèle murin de cancer colorectal humain (rats immunodéprimés). Nous comparerons l'efficacité de la PPI d'oxaliplatine, de 5 Fluoro-uracil, d'irinotecan, de raltitrexed, à la PPI de gemcitabine et à la perfusion intraveineuse de thérapies ciblées (bévacizumab, cetuximab).

Claudio DE VITO

Titre du projet: Corréation clinico-pathologique et moléculaire des hépatocholangiocarcinomes de type classique et sous-type avec « trait de cellules souches »

Lieu du projet: King's College Hospital,
Institute of Liver Studies,
Londres, UK.

Résumé du projet de recherche: Les hépatocholangiocarcinomes (HCC) représentent environ 1% des cancers primaires du foie et sont associés à un mauvais pronostic. Selon la dernière classification de l'OMS, les HCC, qui se caractérisent par une double différenciation hépatocytaire et biliaire, sont divisés en 2 types : type classique et sous-types avec « trait de cellules souches ». Le développement des HCC dans le contexte d'une maladie chronique avancée du foie comme la cirrhose ou dans un foie non cirrhotique ainsi que les différences morphologiques entre les HCC de type classique et les sous-types avec « trait de cellules souches » suggèrent des voies de carcinogenèse différentes. Le but de ce projet est d'identifier les mutations génétiques des HCC de type classique et sous-types avec «trait de cellules souches» par séquençage de nouvelle génération et de les corréler avec les données clinico-pathologiques.
Cette étude permettra de mieux comprendre la pathogenèse des HCC de type classique et sous-types avec « trait de cellules souches » et d'identifier de potentiels cibles thérapeutiques.

Laure YSEBRANT DE LENDONCK

Titre du projet: Impact du microenvironnement tumoral pauvre en nutriments et en oxygène sur l efficacité et la toxicité de l'immunothérapie adoptive

Lieu du projet: Memorial Sloan Kettering Cancer center,
Center for cell Engineering.
New York City. United state of America

Résumé du projet de recherche: Les lymphocytes T cytotoxiques jouent un rôle clé dans la réponse immune anti tumorale. Ils sont capable de reconnaitre un peptide antigénique présenté par une molécule MHC de classe I. Cette reconnaissance induit leur différentiation en cellules effectrice a courte de vie ou en cellules mémoires. La polarisation des lymphocytes dépend en partie des nutriments disponibles dans le microenvironment. Malheureusement, au sein des tumeurs ce mécanisme de défense est inefficace suite au recrutement de cellules immunosuppressive inhibant la réponse immune antigène spécifique. Le transfert adoptif des lymphocytes T autologues permet d'initier la réponse immunitaire in vitro,,hors du micro environnement tumoral. La possibilité de forcer l'expression de récepteur antigéniques chimériques pars les lymphocytes T permet de rediriger leur fonction contre une cible antigénique précise. La cible antigénique la plus étudiée actuellement est la molécule CD19 dont l expression est restreinte à la lignée B.Les premiers essais cliniques incluant des patients atteints de Leucémies lymphoblastiques aigues réfractaires aux traitement standards ont montré un taux de remissions moléculaires de plus 90%. Malheureusement 40% des patients rechutent endéans la première année du traitement suite à une disparition des cellules transférées. Nous proposons d'étudier l impact de l environnement métabolique tumoral sur la différenciation des lymphocytes T en cellules effectrices ou mémoires afin d'identifier des stratégies visant à promouvoir leur persistance à long terme.