FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

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Lauréats 2017 - 2018

Samuel ABBOU
Dulce ALFAIATE
Annika BLANK
Laurent DERCLE
Aurélien DUPRE
Vassilis GENOUD
Thimothée JACQUESSON
Charles RICORDEL
Clémentine SARKOZY
Camille TLEMSANI

Samuel ABBOU

Titre du projet: Le stress réplicatif dans les rechutes de cancers pédiatriques et son exploitation dans l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques

Lieu du projet:Département de cancérologie de l’enfant et de l’adolescent, Gustave Roussy, Villejuif, France.

Résumé du projet de recherche: Les gênes régulant la prolifération cellulaire peuvent entrainer un stress réplicatif. Celui-ci peut également être induit par des oncogènes ou des chimiothérapies induisant des lésions de l’ADN. Bien que les altérations de TP53 sont rares dans les cancers pédiatriques, elles constituent l’anomalie la plus fréquemment retrouvée dans le protocole pédiatrique de profilage moléculaire à la rechute MOSCATO-01 (19%). Notre hypothèse est que les anomalies génomiques accumulées pendant les traitements entrainent un stress réplicatif important qui offrent aux cellules déficientes pour TP53 un avantage sélectif.
L’objectif de ce travail est d’explorer le stress réplicatif, la voie TP53 et de réparation de l’ADN dans les rechutes de tumeurs pédiatriques afin d’élaborer des stratégies thérapeutiques dans des modèles précliniques.
Les séquençages des exomes et des ARN de rechute de tumeurs pédiatriques des essais de médecine de précision MOSCATO-01 et MAPPYACTS seront analysés afin d’identifier les altérations des voies de réparation de l’ADN et de TP53. Le phénotype de stress réplicatif sera recherché sur les échantillons de tissu tumoral des biopsies séquencés et comparé aux résultats de génomique par immunohistochimie et western blot. Ensuite, seront réalisées des analyses fonctionnelles des mécanismes de réparations de l’ADN et des points de contrôle secondaire au stress réplicatif sur des modèles tumoraux. L’objectif final est d’élaborer des stratégies de traitements combinant des thérapies ciblées et des chimiothérapies conventionnelles exploitant le stress réplicatif. Ce travail sera réalisé en collaboration avec Gustave Roussy, le CNRS à Villejuif et le Dana Farber Cancer Institute and Boston Children Hospital.

Dulce ALFAIATE

Titre du projet: Evaluation de l’impact de l’infection chronique par le virus de l’hépatite D dans la progression de la maladie hépatique et le développement de carcinome hépatocellulaire

Lieu du projet:Hôpitaux Universitaires de Genève – Service de Gastroentérologie

Résumé du projet de recherche: La co-infection par les virus de l’hépatite B (HBV) et de l’hépatite D (HDV) induit la plus grave des hépatites virales chroniques. Les patients co-infectés (15-20 millions au niveau mondial) présentent une progression plus rapide vers la fibrose et la cirrhose, de même qu’un risque augmenté de carcinome hépatocellulaire (HCC). La physiopathologie de cette co-infection reste très méconnue. Notre hypothèse est que la modulation de l’expression génique dans les cellules du foie peut contribuer à la progression de la maladie hépatique et au développement d’HCC. Nous proposons d’étudier l’effet oncogénique direct potentiel de HDV par une approche combinée basée sur i) la caractérisation de l’expression génique dans des biopsies de foie de patients atteints d’une hépatite D chronique, en comparaison avec des patients atteints d’une hépatite B chronique – et ii) la validation des résultats dans les tissus de foie et des modèles in vitro. Nous espérons ainsi clarifier les mécanismes complexes impliqués dans la co-infection HBV/ HDV et contribuer au développement de nouveaux marqueurs cliniques de progression de la maladie.

Annika BLANK

Titre du projet: Caractérisation du bourgeonnement tumoral au niveau de l’ADN et des protéines dans les métastases du foie et le cancer colorectal primaire correspondant chez des patients dans le stage IV

Lieu du projet:Université de la Californie, San Francisco, Département de Pathologie et de Laboratoire Médical

Résumé du projet de recherche: Le bourgeonnement tumoral est défini par des cellules singulières ou bien par des groupes de quatre cellules tumorales au front du carcinome colorectal. Quoique le bourgeonnement tumoral soit un facteur pronostique adverse, sa caractérisation au niveau des métastases hépatiques est mal définie. Le but du projet est de caractériser le bourgeonnement tumoral au niveau de l’ADN et des protéines dans les métastases du foie et du cancer colorectal primaire correspondant chez des patients dans le stage IV. Les carcinomes colorectaux et les métastases correspondantes seront analysées en utilisant la technique de la microdissection, du NGS, du ngTMA et en plus une analyse d’immunohistochimie en considérant les facteurs de la signalisation ras, wnt et EMT. Les résultats obtenus aideront à comprendre mieux les aspects pathogéniques dans des environs différents comme dans le foie et la paroi du colon.

Laurent DERCLE

Titre du projet: Evaluation précoce de l'efficacité des immunothérapies par l'étude de la valeur pronostique et prédictive des biomarqueurs en imagerie

Lieu du projet:Department of radiology. Columbia University Medical Center, NY, NY, USA

Résumé du projet de recherche: L'objectif de ce travail de recherche est d'optimiser la prise en charge des patients cancéreux traités par une immunothérapie. Il s'agit d'un enjeu crucial car les immunothérapies ciblant les points de contrôle immunitaires vont être largement prescrites. Cependant, de nouveaux profils de réponses (efficacité retardée, pseudoprogression, effet abscopal, hyperprogression) sont apparus et compliquent l'évaluation de l'efficacité thérapeutique. Ce projet vise à identifier précocement les patients répondeurs et à améliorer la compréhension des profils de réponse. La solution qui est explorée est l'évaluation et la validation de biomarqueurs en imagerie en les confrontant avec la survie des patients et les données des biopsies réalisées avant et pendant le traitement. L'intérêt des biomarqueurs en imagerie est qu'ils sont largement disponibles, peu couteux, non invasifs, évaluent le corps entier et peuvent être répétés au cours du traitement. Ces biomarqueurs caractérisent les données anthropomorphiques des patients (TDM), la charge tumorale, le site des métastases, la texture de chaque tumeur à l'échelle du millimètre et son métabolisme (TEP).

Aurélien DUPRE

Titre du projet: Préhabilitation en chirurgie hépatique. Influence sur la morbidité post-opératoire et la survie après cancer

Lieu du projet:Service de chirurgie hépato-biliaire, Aintree University Hospital, Liverpool, Royaume-Uni

Résumé du projet de recherche: La chirurgie hépatique est le traitement de première intention pour de nombreuses tumeurs hépatiques. La chirurgie est un stress physique et psychologique, responsable de complications post-opératoires. Un programme de préhabilitation pourrait augmenter la capacité fonctionnelle en prévision de cette chirurgie. Ce programme est fondé sur trois éléments : (1) les soins physiques ; (2) le soutien nutritionnel ; et (3) le soutien psychologique, pendant 4 à 8 semaines. Les objectifs de la préhabilitation sont d’améliorer l’état nutritionnel et la condition physique pré- et post-opératoire, afin de réduire les complications post-opératoires. L’effet bénéfique de la préhabilitation sur les complications post-opératoires a été démontré en chirurgie cardiovasculaire, contrairement à la chirurgie digestive où les résultats sont contradictoires. Le but de notre étude est d’évaluer l’influence de la préhabilitation sur les complications post-opératoires et sur la survie après chirurgie des métastases hépatiques d’origine colorectale.

Vassilis GENOUD

Titre du projet: Etude moléculaire et histologique des mécanismes déterminant la réponse au blocage de points de contrôle immunitaire, dans le cadre d’un nouveau modèle de glioblastome non-immunogénique.

Lieu du projet:Hôpitaux universitaires de Genève
Département d’oncologie
Laboratoire d’immunologie des tumeurs cérébrales
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4
1211 Genève 14
Suisse

Résumé du projet de recherche: L’immunothérapie, et en particulier le blocage de points de contrôle immunitaire, change aujourd’hui considérablement le traitement des patients atteints de cancers. Des études cliniques sont en cours pour presque tous les types de cancers, mais ceux-ci ne sont pas équitablement sensibles à ces nouvelles thérapies. Le glioblastome est une tumeur du cerveau considérée comme peu immunogène, et qui ne répondra très probablement pas aussi bien à ces bloqueurs de points de contrôles immunitaires. Nous souhaitons donc, à l’aide d’un modèle représentant fidèlement certaines caractéristiques clés du glioblastome, étudier les mécanismes de résistance à l’immunothérapie. En combinant plusieurs modes de traitements, nous avons déjà pu identifier des candidats sensibilisant la tumeur au blocage de point de contrôle. Nous avons actuellement au sein de notre groupe une collection exhaustive de tumeurs et d’échantillons de tissus, récoltés à partir de plusieurs groupes de traitement répondant différemment au blocage de point de contrôle immunitaire. A partir de ceux-ci, nous réaliseront des analyses moléculaires afin d’identifier des signatures tumorales en relation avec leur immunogénicité. De plus, nous analyserons précisément les caractéristiques de l’infiltrat immunitaire au site de la tumeur ; longitudinalement, avant et après traitement, et également entre les groupes ; afin d’identifier quels critères sont décisifs pour qu’un infiltrat immunitaire efficace contrôle la croissance tumorale. Afin de compléter ce projet, nos résultats seront comparés à des échantillons humains, de patients traités par immunothérapie afin de valider les observations faites à l’aide de notre modèle.

Thimothée JACQUESSON

Titre du projet: Imagerie de Tractographie des nerfs crâniens. Faisabilité, développement et application pour la chirurgie des Tumeurs complexes de la Base du crâne.»

Lieu du projet:Laboratoire d'anatomie chirurgicale et de tractographie des fibres blanches du Dr Fernandez-Miranda à Pittsburgh, Etats-Unis

Résumé du projet de recherche: Longtemps, la connectivité cérébrale chez l'homme n’a été explorée que sur dissections post mortem. L'étude IRM en Tenseur de Diffusion avec Tractographie des faisceaux de substance blanche cérébrale a rencontré un essor récent permettant de décrire in vivo et de manière non invasive la distribution anatomique des fibres blanches. Toutefois, cette technique n’a encore pu être appliquée aux fibres de petite taille comme les nerfs crâniens. Les tumeurs de la base du crâne restent encore aujourd'hui un défi chirurgical du fait de leur localisation profonde au contact de multiples vaisseaux et nerfs crâniens. Prédire la position des nerfs crâniens déplacés, étirés ou englobés par ces tumeurs constituerait un atout significatif afin de réduire le risque opératoire et améliorer le résultat fonctionnel ultérieur. En 2016, seule une étude est parvenue à suivre l'ensemble des nerfs crâniens en condition normale et pathologique grâce à des séquences d'acquisition IRM dédiées et des paramètres de post-traitement spécifiques. Le Dr Fernandez-Miranda a dirigé ce travail au sein du laboratoire d'anatomie chirurgicale et de tractographie des fibres blanches à Pittsburgh, Etats-Unis. Cette mobilité internationale a pour but d’intégrer une équipe internationale de haut niveau, innovante dans ce domaine précis de la neuro-anatomie, de la chirurgie de la base du crâne et de la tractographie. Cela permettra de renforcer nos compétences dans tous ces domaines, d’établir des liens solides collaboratifs et d'orienter vers d'autres pistes de recherche sur la thématique globale de la prise en charge des tumeurs cérébrales.

Charles RICORDEL

Titre du projet: Régulation de l’expression du gène suppresseur de tumeur ING2 dans les cancers bronchiques non à petites cellules et létalité synthétique génomique

Lieu du projet:Annie Charbonneau Cancer Institute – Robson DNA science network center – University of Calgary (Canada).

Résumé du projet de recherche: La protéine ING2 appartient à la famille de gènes ING (INhibitor of Growth). Il s’agit d’un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la régulation de la transcription de gènes par modifications épigénétiques (acétylation des histones) mais aussi dans la réplication de l’ADN et sa réparation en réponse aux dommages induits par des génotoxiques. L’expression de ce gène est perdue dans de nombreuses tumeurs humaines et notamment dans les cancers bronchiques non à petites cellules. A ce jour, les mécanismes impliqués dans cette perte d’expression sont incompris même si des données préliminaires du laboratoire suggèrent l’implication du miR-18a. Par ailleurs, la perte d’expression du gène ING2 entraine une vulnérabilité de nombreuses lignées tumorales présentant également des altérations sur d’autres gènes de réparation de l’ADN. On souhaite donc confirmer premièrement, par une approche in vitro que ING2 est un gène impliqué dans les mécanismes de létalité synthétique en réponse au stress génotoxique, puis dans un deuxième temps confirmer ces données par une analyse rétrospective sur une cohorte de tumeurs bronchiques annotées (collaboration internationale) à l’aide d’une approche par immunohistochimie.

Clémentine SARKOZY

Titre du projet: Caractérisation moléculaire des lymphomes de forme frontière du médiastin.

Lieu du projet:British Columbia Cancer Agency à Vancouver

Résumé du projet de recherche: Les lymphomes frontières du médiastin présentant des caractéristiques intermédiaires entre le lymphome de Hodgkin (LH) et B Primitif du Médiastin (LBPM) sont entrés dans la classification de l’OMS en 2008. Au-delà de la difficulté diagnostique, ces cas représentent une réelle problématique thérapeutique avec une prise en charge actuelle non codifiée et un mauvais pronostic. Afin d’améliorer la prise en charge diagnostique et thérapeutique, une meilleure compréhension de la lymphomagénèse est nécessaire. Le but de ce travail est de déterminer le profil d’expression génique (RNAseq et NanoString) et mutationnel (Whole exome seq) de ces lymphomes à partir de la plus grande série internationale de cas rassemblés au sein du groupe coopérateur de recherche le LYSA (160 cas, Sarkozy et al, Heamatologica 2016). L’étude de ces cas sur le plan moléculaire pourra apporter une aide au diagnostic et un rationnel scientifique pour le développement de thérapies ciblées guidées par la génomique chez ces patients chimio-réfractaire. A terme, ces travaux pourraient donc conduire à mieux identifier ce groupe des lymphomes du médiastin pour une meilleure prise en charge thérapeutique.

Camille TLEMSANI

Titre du projet: Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des mutations somatiques du gène NF1 dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules

Lieu du projet:EA7331 (Directeur Pr Vidaud), Faculté de Pharmacie, Paris Descartes

Résumé du projet de recherche: Le gène NF1 code la neurofibromine, un inhibiteur de la voie RAS-MAPK (mitogen-activated protein kinase) voie majeure de la cancérogenèse. L’implication de la voie RAS-MAPK dans les adénocarcinomes pulmonaires est bien caractérisée avec la mise en évidence de mutations activatrices spécifiques de la voie, notamment des gènes EGFR et KRAS. NF1 a été peu étudié dans les adénocarcinomes bronchiques. Pendant ma première année de doctorat, j’ai confirmé l’implication de NF1 dans le développement des adénocarcinomes pulmonaires par une approche ciblée de NGS (Next Generation Sequencing) : des altérations de NF1 ont été retrouvées dans 26% (36/138) des tumeurs testées. L’étude de la corrélation génotype-phénotype est en cours. Dans la continuité de ces travaux, l’objectif sera de déterminer les conséquences fonctionnelles des altérations de NF1. J’établirai différents modèles cellulaires de carcinomes bronchiques non à petites cellules mutés NF1 grâce au système d’édition du génome CRISPR-Cas9. Des modèles d’inactivation homozygote et hétérozygote de NF1 seront développés. Les transcriptomes différentiels seront analysés. Un criblage thérapeutique sera effectué´ pour évaluer la sensibilité aux anti-MEK et aux anti-mTOR liée à l’inactivation mono- ou bi-allélique de NF1.