FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

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Lauréats 2018 - 2019

Samuel ABBOU
Sylvain GARCIAZ
Camilla JANDUS
Amaury LERUSTE
Judith MICHELS
Pierre PHILOUZE
Alexandre ROUX
Camille TLEMSANI

Samuel ABBOU

Titre du projet: Développer la biopsie liquide dans les sarcomes pédiatriques : un outil pour identifier des facteurs pronostiques, de nouvelle cibles thérapeutique et pour le suivi de la réponse au traitement.

Lieu du projet: Entre novembre 2017 et octobre 2019: Pediatric oncology, Dana Farber Cancer institute, Boston, Etats Unis.
A partir de Novembre 2019 : Département de cancérologie de l’enfant et de l’adolescent, Gustave Roussy, Villejuif, France.

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Résumé du projet de recherche: Le rhabdomyosarcome est un cancer agressif des muscles de l’enfant et de l’adolescent qui peut apparaitre tout au long de l’enfance et également chez l’adulte. Malgré de nettes avancées, la majorité des patients avec des métastases ou présentant une rechute ne survivrons pas à la maladie. Les avancés récentes des biotechnologies permettent d’analyser les changements dans l’ADN des tumeurs qui peuvent rendre les cellules cancéreuses. Ces changements, appelés mutations, peuvent être ciblés par des traitements spécifiques qui épargneront les cellules normales. Ces « traitements ciblés » peuvent parfois donner d’excellents résultats avec peu d’effet secondaire. Pour identifier la cible appropriée pour chaque patient, il est nécessaire de réaliser une analyse génétique de la tumeur, souvent prélevée par chirurgie. Notre travail de recherche utilise une nouvelle technologie permettant de détecter l’ADN des tumeurs dans une prise de sang. Avec  cet outil, nous pourrons identifier des cibles thérapeutiques  et suivre la réponse au traitement au cours du temps par un simple prélèvement sanguin. Nous proposons d’adapter la biopsie liquide aux rhabdomyosarcomes dans un premier temps, puis aux autres sarcomes pédiatriques. Notre objectif est d’appliquer cette technique en routine pour le soin des patients afin d’améliorer l’efficacité des traitements et d’être en mesure de mettre en place un suivi personnalisé de chaque patient.

Sylvain GARCIAZ

Titre du projet: Intégration génomique du 5-azacitidine par « click-chemistry » dans un contexte leucémique.

Lieu du projet:Peter MacCallum Cancer Centre à Melbourne en Australie

Résumé du projet de recherche: Les thérapies ciblant la méthylation de l’ADN sont parmi les thérapeutiques épigénétiques les plus utilisées dans les leucémies aigües myéloïdes (LAM) mais leur mode d’action est mal connu. De plus, la plupart des patients vont rechuter et il n’existe pas à ce jour de biomarqueur prédictif de la résistance au traitement. Dans ce projet, je souhaite étudier l’intégration directe du 5-azacitidine (5-aza) dans le génome. Pour cela, je vais utiliser une technique originale développée par le laboratoire de Mark Dawson à Melbourne (Tyler et al. Science 2017). Je vais traiter des lignées cellulaires de LAM avec un composé de 5-aza modifié chimiquement par « click chemistry » de façon l’utiliser comme traceur sans modifier son métabolisme. Grace à ce composé taggué, nous allons séquencer l’ADN génomique fixé par la drogue. En parallèle nous allons étudier les conséquences sur la méthylation de l’ADN par un séquençage bisulfite et les conséquences transcriptionnelles par « RNA-sequencing ». De plus, une grande partie du 5-aza s’intègre également dans l’ARN, nous allons donc étudier les cibles de fixation de la drogue en procédant à une immunoprécipitation de l’ARN à l’aide de la drogue tagguée. Cette étude permettra d’étudier de façon directe les cibles dans l’ADN, mais aussi dans l’ARN du 5-aza de façon à identifier les gènes cruciaux dans la résistance au traitement pouvant constituer des biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Camilla JANDUS

Titre du projet: Une nouvelle sous-population de cellules lymphoïdes Innées: sa relevance clinique ?

Lieu du projet: Department of Oncology, University of Lausanne, Chemin des Boveresses 155, 1066 Epalinges, Switzerland

Résumé du projet de recherche: L'immunothérapie du cancer a gagné une large reconnaissance ces dernières années grâce aux résultats significatifs et impressionnants de ses premières applications cliniques. Pourtant, des domaines importants de la réponse immunitaire aux tumeurs restent encore à approfondir. Récemment, une famille distincte de cellules immunitaires, appelées cellules lymphoïdes innées (ILCs), a été identifiée et il a été démontré qu’elle reflète la spécialisation fonctionnelle des cellules CD4 T auxiliaires. Les ILCs constituent un groupe hétérogène de cellules effectrices innées impliquées dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Cependant, leur rôle dans le cancer demeure mal défini.
Lors d'expériences préliminaires, nous avons pu identifier chez l’Homme une sous-population de ILCs non reconnues auparavant qui possèdent des fonctions cytotoxiques. Par conséquent, dans ce projet, nous nous concentrerons sur l'évaluation des mécanismes d'action de cette population, ainsi que sur leur quantification et leur phénotypage dans les tumeurs humaines en corrélation avec l'état de la maladie et la survie. Cette nouvelle population cellulaire pourrait être ciblée dans le développement d'une immunothérapie optimisée pour le cancer.

Amaury LERUSTE

Titre du projet: Influence du microenvironnement sur l’efficacité des d’un traitement par cellules T avec récepteur antigénique chimérique, dans le contexte des tumeurs rhabdoïdes.

Lieu du projet: Crystal Mackall laboratory, Department of Pediatrics, Stanford University, Stanford, California, USA

Résumé du projet de recherche: Les tumeurs rhabdoïdes sont des tumeurs particulièrement agressives du très jeune enfant, dont le pronostic reste sévère malgré des traitements maximalistes et non dépourvus d’effets secondaires à long terme. L’immunothérapie des cancers fait partie des avancées thérapeutiques majeures récentes et vise à induire ou à restaurer une réponse immunitaire antitumorale. Dans le cadre des tumeurs malignes, l’induction d’une réponse immunitaire grâce à un traitement par lymphocytes T autologues avec récepteur antigénique chimérique (CAR T cells) peut être altérée par le microenvironnement tumoral, rendant nécessaire une évaluation préclinique dans des modèles murins immunocompétents. Le projet aura pour but de démontrer la pertinence d’une telle approche sur les cellules tumorales rhabdoïdes humaines et murines, et d’étudier in vivo l’impact du microenvironnement de ces tumeurs, sur l’efficacité des CAR T injectés, dans l’optique d’une approche thérapeutique combinée.

Judith MICHELS

Titre du projet: Réponse immunitaire induite par la réactivation de p53 dans les cancers de l’ovaire et rationnel de combinaison avec l’immunothérapie.

Lieu du projet:: Laboratoire de recherche d’immuno-oncologie du Pr Jedd D. Wolchok, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) à New York.

Résumé du projet de recherche: : TP53 est un gène suppresseur de tumeurs muté dans de nombreux cancers et dans près de 100% des cancers épithéliaux de l’ovaire séreux de haut grade. Réactiver la protéine p53 est une voie thérapeutique en cours d’évaluation. Le système immunitaire arrive à éliminer des cellules tumorales qui présentent une réactivation de p53. Le but du présent projet est de définir l’action de la réactivation de p53 au niveau du système immunitaire et d’évaluer des combinaisons thérapeutiques avec l’immunothérapie en particulier.

Pierre PHILOUZE

Titre du projet: Rôle prédictif et pronostic des cellules tumorales circulantes chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou : étude prospective.

Lieu du projet:Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CRCHUM), Montreal, QC,Canada

Résumé du projet de recherche: Hormis le statut HPV, il n’existe pas de biomarqueur pronostic sur la survie des patients atteints d’un carcinome épidermoïde des voies aero-digestives supérieures. Dans la prise en charge des cancers du sein, de la prostate, par exemple, il a été prouvé que les cellules tumorales circulantes permettaient de donner une information en temps réel sur le comportement des tumeurs. Dans la littérature, des auteurs ont montré l’existence de ces cellules dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou mais n’ont pour le moment montré que la possibilité de détection et il n’existe pas actuellement de travaux publiés faisant de ces CTCs un vrai biomarqueur pronostic et surtout prédictif de rechute. Notre hypothèse est que les CTCs doivent jouer un rôle important ajouté aux examens cliniques et radiologiques lors de la surveillance des patients. L’objectif de ce travail est de détecter les cellules tumorales circulantes chez des pateints porteurs d’une tumeur des VADS de stade avancé par technique ISET et de réaliser une cinétique de ces cellules par des prélèvements sanguins répétés dans la prise en charge des patients et leur surveillance. L’objectif secondaire est de réaliser des marquage immunohistochimiques sur les CTCs tels que PDL1 afin de pouvoir sélectionner facilement les patients éligibles à de nouvelles thérapies ciblées lors d’une rechute.

Alexandre ROUX

Titre du projet: Développement d’un atlas cérébral probabiliste des glioblastomes de l’adulte pour anticiper l’étendue de résection et le risque épileptique.

Lieu du projet: Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris - IMA-Brain – INSERM U894
Groupe de recherche en Neuro-oncologie Chirurgicale
Paris - France



Résumé du projet de recherche: L’objectif de ce projet de recherche est de développer un atlas cérébral tridimensionnel probabiliste des glioblastomes de l’adulte à l’aide d’une méthodologie de normalisation d’IRM pré- et post-opératoires et d’une corrélation avec des constats cliniques.
Nous utiliserons une base de données multimodales de 593 patients adultes porteurs de glioblastomes supra-tentoriels opérés au sein du service de Neurochirurgie du Centre Hospitalier Sainte-Anne – Université Paris Descartes à Paris, entre 2005 et 2016. Elle contiendra des données démographiques, cliniques, histo-moléculaires (OMS 2016), d’imagerie, oncologiques et de suivi.
La construction de cet atlas sera réalisée en 5 grandes étapes : 1/ organisation de la base de données IRM selon l’ontologie de référence Brain Imaging Data Structure ; 2/ définition volumique pré-opératoire du glioblastome par segmentation semi-automatique et validation manuelle ;
3/ pour les patients opérés, définition volumique du reliquat lésionnel tumoral et péri-tumoral à partir de l’IRM post-opératoire précoce (<72h) selon les mêmes modalités ;
4/ normalisation des IRMs pré- et post-opératoires ainsi que des volumes segmentés dans un espace de référence (modèle Montreal Neurological Institute) ; 5/ incorporation des données multimodales au sein de l’atlas chirurgical.
L’objectif final est d’obtenir des cartes probabilistes permettant de mieux définir : 1) la topographie préférentielle des glioblastomes ; 2) les mécanismes de l’épileptogénicité tumorale ainsi que le grading du risque épileptique ; et 3) la place de l’étendue de résection ainsi que l’estimation de la résécabilité tumorale.

Camille TLEMSANI

Titre du projet: Mutations somatiques du gène NF1 dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules : caractérisation, conséquences fonctionnelles et approches pharmacologiques

Lieu du projet:Developmental Therapeutics Branch and Laboratory of Molecular Pharmacology (Directeur Dr. Pommier), National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis.

Résumé du projet de recherche: La voie RAS-MAPK est bien caractérisée dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Cependant, l’implication de NF1, gène suppresseur de tumeur inhibiteur de la voie RAS-MAPK, a été peu étudiée. J’ai confirmé l’implication de NF1 dans les CBNPC par une approche ciblée de NGS (Next Generation Sequencing) sur une cohorte de 138 échantillons tumoraux : 36 altérations somatiques (26%) ont été retrouvées et une corrélation génotype-phénotype a pu être établie. Afin de déterminer les conséquences fonctionnelles des altérations de NF1, j’ai établi des modèles cellulaires mutés NF1 grâce au système d’édition génomique CRISPR/CAS9. J’ai évalué les conséquences de l'inactivation mono- ou bi-allélique de NF1 en montrant notamment que la perte de fonction de NF1 entraine une activation de la voie RAS-MAPK. Les conséquences fonctionnelles sont en cours d’évaluation : analyse des transcriptomes différentiels et étude pharmacologique au sein de modèles murins xénogreffés. Dans la continuité de ces travaux, des cribles génétiques et pharmacologiques (létalité synthétique et outil bioinformatique CellMiner) dans le cadre d’une collaboration internationale au National Cancer Institute (Bethesda) permettront d’identifier d’éventuels acteurs coopérant avec NF1 dans la carcinogénèse des CBNPC et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.