FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

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Lauréats 2020 - 2021

Emily ALOUANI
Vahan KEPENEKIAN
Elise NASSIF
Cristiano PERON
Florence RENAUD
Marion TONNEAU
Camille VERRY
Marc ZANELLO

Emily ALOUANI

Titre du projet:Monitorage du micro-environnement tumoral pancréatique : étude corolaire d’un essai thérapeutique pilote combinant BL-8040 (inhibiteur CXCR4), Cemiplimab (anti-Pd1) Gemcitabine et nab-paclitaxel dans le cancer du pancréas métastatique

Lieu du projet:Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University – New-York, USA

Résumé du projet de recherche:
Contexte : L'immunothérapie a révolutionné le pronostic de multiples cancers solides. Cependant, les inhibiteurs de checkpoints en monothérapie ont échoué jusqu'à présent dans le cancer du pancréas. La raison principale est que ce cancer présente un microenvironnement tumoral (MET) immunosuppresseur, qui nécessite probablement d’être reprogrammé pour que les immunothérapies soient efficaces. Les données précliniques de l’équipe du Dr Manji montrent que dans les modèles de souris KPC, une thérapie combinée avec un inhibiteur CXCR4, un agent anti-PD1 et de la gemcitabine a entraîné une diminution de la croissance tumorale et une survie prolongée des souris. De manière intéressante, le MET a été reprogrammé, avec une augmentation significative de la proportion de cellules T CD8 + par rapport aux cellules T FoxP3 + (TIL / Treg) dans les tumeurs de souris traitées avec les trois agents. Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que BL-8040 (un inhibiteur CXCR4) entraînera une disponibilité accrue des lymphocytes T cytotoxiques dans le MET, permettant au Cemiplimab (anti-PD1) de les activer et à la chimiothérapie de cibler plus efficacement les cellules tumorales.

Méthodes : Il s'agit d'une étude pilote testant la combinaison de BL-8040, Cemiplimab, Gemcitabine et Nab-paclitaxel en première ligne dans le cancer du pancréas métastatique. Les métastases accessibles seront biopsiées avant, pendant le traitement et éventuellement à la progression pour monitorer la population de cellules immunitaires et déterminer les signatures génomiques, qui devraient être modifiées par le traitement en utilisant l'immunofluorescence multiplex quantitative, la cytométrie de masse et le RNAseq. .

Vahan KEPENEKIAN

Titre du projet: Traitement des métastases péritonéales mucineuses par PIPAC (Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy) combinant N-acetyl-cysteine et Bromelain : études pré-cliniques sur un modèle de carcinose chez le lapin et implémentation d’une étude de phase I/II chez les patients atteints de pseudomyxome péritonéal.

Lieu du projet:Saint-George hospital
Peritonectomy Unit
Level 3 Pitney Building
Short Street
Kogarah NSW 2217

Résumé du projet de recherche: Le pseudomyxome péritonéal (PMP) est une maladie rare caractérisée par l’accumulation massive de mucus dans la cavité péritonéale à partir de la rupture d’une tumeur primitive. La chirurgie de cytoréduction avec chimiohyperthermie intrapéritonéale apporte de bons résultats oncologiques mais au prix de taux élevés de complications sévères et d’une altération de la qualité de vie. Si la survie globale est importante, les récidives sont fréquentes sans recours thérapeutiques efficaces autres que des chirurgies itératives.
Le mucus est au centre de la pathogénie du PMP. Il est constitué de grandes glycoprotéines, les mucines, dont l’implication dans les processus néoplasiques est prépondérante dans de multiples cancers. Le mucus et les mucines sont donc des cibles thérapeutiques de choix.
L’équipe du Professeur Morris a développé un mucolytique basé sur l’action combinée de Bromelain (Br) et de N-acetyl-cysteine (NAC) qui a prouvé, in vitro, in vivo et en phase I, son efficacité mucolytique, sa bonne tolérance et un effet de chemo-sensibilisation.
Le projet est d’évaluer l’administration intrapéritonéale de Br-NAC par PIPAC (Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy) in vitro, in vivo sur un modèle de carcinose péritonéale chez le lapin et en clinique avec la mise en place d’une étude internationale de phase I.

Elise NASSIF

Titre du projet: Biomarqueurs de réponse à l’immunothérapie dans les sarcomes : évaluation de l’infiltrat immunitaire et du microbiote

Lieu du projet:Sarcoma Department, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA

Résumé du projet de recherche: Les sarcomes des tissus mous représentent 1% des tumeurs malignes. Avec l’avènement des nouvelles immunothérapies, certains sous-types de sarcomes comme les sarcomes indifférenciés pléiomorphes et les liposarcomes dédifférenciés ont montré des taux de réponse intéressant allant de 20 à 40%. Ainsi, un essai thérapeutique a testé l’immunothérapie dans ces deux sous-types de tumeurs au stade localisé en pré-opératoire. Des prélèvements biologiques ont pu être réalisés au diagnostic et au moment de la chirurgie. Dans un premier temps, nous voudrions comparer l’infiltrat immunitaire des tumeurs avant et après mise sous immunothérapie. Des travaux récents suggèrent également que le microbiote intestinal est corrélé à la réponse aux immunothérapies dans d’autres sous-types tumoraux. Nous allons regarder la composition du microbiote avant et après mise sous traitement. Ces résultats pourront également être corrélés à la réponse histologique. Notre objectif est à la fois une meilleure sélection des patients et une meilleure compréhension des mécanismes d’action des immunothérapies.

Cristiano PERON

Titre du projet: Caractérisation des fonctions de la protéase SPRTN durant les processus de réplication et de réparation de l’ADN

Lieu du projet:Department of Oncology, University of Oxford.
Old Road Campus Research Building
Roosevelt Dr, Headington
Oxford OX3 7DQ

Résumé du projet de recherche: Parmi les différents types de dommages qui peuvent survenir sur l’ADN, les complexes protéiques liés covalemment à l’ADN (DNA-protein crosslinks - DPCs) sont particulièrement toxiques pour les cellules. Sans une réparation efficace, ils entrainent une instabilité génomique associée au développement de cancer et au vieillissement. Ces lésions sont fréquentes et pourtant leur réparation reste peu étudiée.
Récemment, une métalloprotéase dépendante de l’ADN, nommée SPRTN, est apparue comme un acteur clef de la réparation des DPCs. Mon projet a pour ambition de comprendre le rôle de SPRTN dans la réparation des dommages de l’ADN induits par les traitements des cancers colorectaux.

Florence RENAUD

Titre du projet: Impact pronostique de la contexture immunitaire dans l’adénocarcinome gastrique avec instabilité microsatellitaire

Lieu du projet:Equipe Instabilité des microsatellites et cancer, Pr Alex Duval, Centre de recherche scientifique Saint Antoine, Inserm UMRS 938, Paris, France

Résumé du projet de recherche: L’adénocarcinome de l’estomac (AG) est un cancer fréquent et de mauvais pronostic. Environ 10 à 15% d’entre eux sont caractérisés par une instabilité microsatellitaire (MSI), phénotype qui a été associé à la fois à un meilleur pronostic au stade localisé, à une réponse prometteuse aux immunothérapies, et pour lequel plusieurs analyses rétrospectives ont suggéré une sensibilité moindre à la chimiothérapie. Dans ce contexte, ce projet vise à décrire l’infiltrat immunitaire et l’expression des gènes de l’immunité dans l’AG MSI et déterminer leur impact pronostique. Une grande série d’AG avec annotations cliniques sera caractérisée au niveau morphologique et moléculaire, notamment par RNA-seq. Les résultats permettront de mieux comprendre comment les gènes de l’immunité modulent le pronostic des AG MSI, ce qui constitue une étape indispensable afin de proposer à l’avenir des traitements plus adaptés à ce sous-type tumoral.

Marion TONNEAU

Titre du projet :Générer un algorithme clinique décisionnel afin de prédire la réponse clinique à l’immunothérapie chez les carcinomes non à petites cellules, en liant les caractéristiques cliniques, radiomiques et immunitaires des patients et de la tumeur par l’intelligence artificielle. 



Lieu du projet:Centre de Recherche du Centre Hospitaliser Universitaire de Montréal (CRCHUM), Montréal, Qc, Canada, laboratoire du Docteur Routy

Résumé du projet de recherche: Le cancer du poumon est le plus meurtrier au Monde, tuant plus de patients que les cancers du côlon, de la prostate et du sein réunis. Malheureusement, la majorité des patients diagnostiqués avec un carcinome pulmonaire se présentent avec une maladie avancée, ce qui les rend inopérables et seulement éligibles à un traitement systémique. L’immunothérapie a récemment révolutionné les options de traitement des carcinomes pulmonaires non à petites cellules (NSCLC) avancés; en particulier avec l’utilisation de nouveaux médicaments ciblant les points de contrôle immunologique (ICI). Ceux-ci permettent aux cellules du système immunitaire de reconnaître plus efficacement les cellules cancéreuses afin de mieux les éliminer. Cependant, seulement 20 à 30% des patients bénéficieront de ce type de traitement : il est donc crucial de pouvoir bien identifier les patients susceptibles de répondre à ces traitements coûteux. Ce projet vise à développer un outil clinique en mettant à profit l’intelligence artificielle (IA) afin d’élaborer un modèle intégrant les données cliniques, radiologiques et moléculaires d’un patient afin de déterminer son potentiel de réponse au traitement par les ICIs. Dans un premier temps nous proposons de définir le profil des patients d’une cohorte ayant reçu un ICI suivant un diagnostic de NSCLC avancé. Les caractéristiques radiologiques et du micro-environnement immunitaire tumoral ainsi que son profil moléculaire seront analysés en utilisant l’intelligence artificielle afin de générer un algorithme permettant de prédire quels patients bénéficieront du traitement. Cet algorithme sera développé à partir de données pouvant être générées dans un milieu clinique, afin de faciliter l’implantation éventuelle dans un laboratoire de diagnostic moléculaire. Ce projet permettra dans un contexte de médecine de précision, non seulement d’assurer une prise en charge plus efficace des patients, mais également d’optimiser les coûts reliés à ces soins en ciblant plus précisément ceux d’entre eux pouvant bénéficier des traitements par les ICIs. 

Camille VERRY

Titre du projet: Utilisation de nanoparticules de Gadolinium pour augmenter l’efficacité de la radiothérapie chez l’homme

Lieu du projet:Dana Farber Cancer Institut, Harvard Medical School, Boston

Résumé du projet de recherche: Le projet consiste à étudier chez l’homme un nouveau médicament à base de nanoparticules de gadolinum pour améliorer l’efficacité de la radiothérapie. Ces nanoparticules représentent une nouvelle classe thérapeutique d’agent de contraste IRM et d’agent radiosensibilisant utilisée en injection intraveineuse. Les premiers résultats cliniques chez les patients porteurs de métastases cérébrales issus de l’étude de phase 1 NanoRAD sont encourageants en termes de tolérance et d’efficacité. Ce projet de recherche consiste à poursuivre l’étude ces nanoparticules et d’optimiser leur performance grâce à l’utilisation d’une nouvelle machine appelée « MR-Linac » couplant une IRM et un accélérateur de radiothérapie. Ce travail de recherche sera réalisé dans la cadre d’un essai clinique de phase 1-2 au Centre de Cancérologie du Dana-Farber à Boston, portant sur les cancers du pancréas localement avancés et les cancers du poumon non opérables. L’apport du MR-Linac va permettre une étude précise de la répartition des nanoparticules dans les volumes cibles au moment de l’irradiation. L’objectif est de réaliser des irradiations très précises avec une augmentation de l’effet thérapeutique de la radiothérapie et l’espoir d’une rémission dans certaines pathologies considérées jusqu’alors comme incurables.

Marc ZANELLO

Titre du projet: : Biopsies cérébrales : l’automatisation est-elle possible ?

Lieu du projet:Prof. Fabrice Bartolomei ; Service de Neurophysiologie Clinique, Timone Hospital at the Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille, 264 Rue Saint-Pierre 13385 MARSEILLE

Résumé du projet de recherche: La stéréotaxie est un pan de la neurochirurgie permettant d’atteindre une cible intracérébrale avec une précision millimétrique. La stéréotaxie est devenue primordiale en neuro-oncologie suite à la mise à jour de la classification de l’OMS en 2016 avec la nécessité de biopsies cérébrales étagées. Si les robots de stéréotaxie se sont développés, la planification de la trajectoire stéréotaxique est toujours exécutée manuellement par le neurochirurgien. Le but de ce travail est de développer une méthode d’aide à la planification stéréotaxique, idéalement capable d’automatiser le calcul de la trajectoire rectiligne. Ce travail consiste à mettre au point un logiciel d’aide à la planification stéréotaxique et à le tester lors de différentes procédures. Ce travail sera multicentrique avec des équipes de référence en neurochirurgie stéréotaxique : il doit aboutir à un gain de sécurité pour le patient et d’efficacité pour le chirurgien. Ce travail peut ensuite s’étendre à d’autres domaines de l’oncologie nécessitant des biopsies.