FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

separation line
Imprimer cette page
english

Lauréats 2022 - 2023

Estelle BOURBON
Olivia LE SAUX
Arnaud BEDDOK
Félix BLANC DURAND
Julie TERZIC
Dilara AKHOUNDOVA SANOYAN
Aurélie BEAUFRERE
Maxime MERMOD
Marion TONNEAU

Estelle BOURBON

Titre du projet: Ciblage de la perte du CD7 dans les lymphomes T avec un récepteur à l’antigène chimérique inhibiteur.

Lieu actuel des activités professionnelles: Laboratoire « Molecular mechanisms of hematological disorders and therapeutic implications » du Pr Olivier Hermine, unité Inserm U1163 – Institut Imagine, Paris, France.

Lieu de stage: The Michel Sadelain Lab, Immunology Program – Center for Cell Engineering, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA.

Résumé du projet de recherche: Les lymphomes T représentent un groupe hétérogène de maladies rares mais particulièrement agressives pour la plupart, avec peu d’options thérapeutiques efficaces. Les lymphocytes T porteur de récepteurs à l’antigène chimériques (CAR-T cells) ont récemment révolutionné la prise en charge des lymphomes B chimio-réfractaires et de nombreux travaux sont en cours pour étendre leur succès aux lymphomes T. En l’absence de cible idéale, le développement des CAR-T dans les lymphomes T se heurte une toxicité dite « on-target off-tumor » conduisant à l’autodestruction des CAR-T cells et à une aplasie T profonde qui pourrait conduire à des complications infectieuses mortelles. Sachant que de nombreux sous types de lymphomes T CD4+ présentent un trou phénotypique avec la perte d’expression du CD7, nous allons développer une approche de double CAR intégrant un CAR activateur dirigé contre le CD4, à la surface des cellules tumorales, permettant d’exercer l’activité anti-tumorale, associé à un CAR inhibiteur dirigé contre le CD7 qui limitera l’activation des cellules T modifiées en présence du CD7 sur les cellules T normales. Nous évaluerons l’efficacité et la sélectivité des cellules T exprimant ces deux CAR dans des modèles précliniques (lignées cellulaires et modèles murins). Cette stratégie innovante pourrait améliorer la prise en charge des lymphomes T CD4+CD7- mais également servir de nouvelle plateforme pour d'autres hémopathies malignes ou tumeurs solides.

Olivia LE SAUX

Titre du projet: Caractérisation de l’hétérogénéité phénotypique des macrophages infiltrants les cancers de l’ovaire.

Lieu actuel: C. Caux Team - CISTAR « Cancer Immune Surveillance and Therapeutic tARgeting » Cancer Research Center Lyon (CRCL), Centre Léon Bérard – Cheney D 3ème étage, 28 rue Laennec - 69373 LYON Cedex 08, France

Lieu de stage: Division of Cancer, Department of Surgery and Cancer, Imperial College London, IRDB, Hammersmith Hospital, Du Cane Rd, LONDON W12 ONN

Résumé du projet de recherche: Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont l’un des types de cellule immunitaire les plus abondant dans le carcinome ovarien (CO). Il a été montré récemment que la cavité péritonéale abrite des populations de macrophages résidents contrairement aux données antérieures qui suggéraient que les macrophages étaient uniquement issus des monocytes circulants. Ces avancées récentes soulignent que les TAM nécessitent une analyse plus approfondie. L’équipe du Professeur McNeish a récemment démontré que les macrophages résidents dans le péritoine étaient la principale source de la plupart des macrophages dans les métastases au niveau de l’omentum dans des modèles murins de CO. L'analyse RNAseq au niveau de la cellule unique de ces macrophages a identifié cinq clusters de macrophages avec des différences significatives de répartition en fonction de la génomique des CO. Dans ce contexte, les objectifs de notre projet seront de :
- Valider la présence de ces sous-populations macrophagiques au niveau de prélèvements de CO humains. J'utiliserai l’imagerie par cytométrie de masse pour marquer des lames issues de l’étude BriTROC-1 (marquage simultanée d’environ 30 protéines), en utilisant une combinaison d'anticorps validés par Hyperion et un panel personnalisé d'anticorps spécifiques des sous-types macrophagiques.
- Étudier l'association de l'hétérogénéité macrophagique avec la génomique tumorale et le pronostic clinique. Pour ce faire, je corrélerai les différents clusters macrophagiques avec la perte de PTEN, les mutations BRCA1/2, les signatures du nombre de copies et la survie globale dans BriTROC-1 (cohorte d’apprentissage) et ICON-8 (cohorte de validation).
Comme l'efficacité de l'immunothérapie dans le CO est encore modeste, une compréhension claire de l'hétérogénéité des TAM peut aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Arnaud BEDDOK

Titre du projet: Comparaison et prédiction de la radionécrose cérébrale survenant après une réirradiation en photon ou en proton chez des patients atteints d'une récidive locale d'un cancer des voies aérodigestives supérieures ou de la base du crâne

Lieu actuel:
Praticien – Institut Curie – Centre de Protonthérapie d’Orsay – Chef du département : Prof. Gilles Crehange
Doctorant – Laboratoire d’Imagerie Translationnelle en Oncologie (LITO) – Institut Curie/Inserm UMR 1288 – Chef d’unité : Dr Irène Buvat

Laboratoire d’accueil aux USA: Gordon Center for Medical Imaging in Boston (MGH-Harvard Medical School) – Chef d’unité : Prof. Georges El Fakhri

Résumé du projet de recherche: Introduction : Le risque de nécrose cérébrale (NC) après une réirradiation (reRT) curative pour une récidive de cancer des voies aérodigestives supérieures (VADS) est fréquent et peut entraîner une altération de la qualité de vie des patients. L'objectif de notre étude est de déterminer si l'imagerie multimodale incluant la TEP en salle de protonthérapie, peut prédire le risque de NC après une réirradiation utilisant des rayons X (radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité [RCMI]) ou une protonthérapie (PT). Méthodes : Quatre-vingt-dix patients réirradiés dans le département de radiothérapie du Massachusetts General Hospital (Boston) en RCMI (60) ou PT (30) seront inclus. Tout d'abord, la survenue, le délai d'apparition et la localisation précise de la RN objectivés sur les IRM cérébrales dans les deux ans suivant la reRT seront comparés entre les groupes RCMI et PT. Deuxièmement, une analyse radiomique des images TEP et IRM pré reRT sera effectuée pour déterminer si la RN peut être prédite avant la reRT. Enfin, nous étudierons la relation dose-effet entre la dose « réellement » reçue par le lobe temporal, mesurée sur la TEP en salle de protonthérapie, et le risque de NC après une réirradiation. Résultats attendus : On s'attend à ce que les toxicités cérébrales radio-induites soient différentes, pour la même dose déposée, entre les patients traités par proton et par photon. On s'attend également à ce que les caractéristiques radiomiques de l'imagerie multimodale permettent de prédire ces toxicités. Ces résultats pourront aider le radiothérapeute à choisir la meilleure technique de reRT.

Félix BLANC DURAND

Titre du projet: PolARI, A synthetic lethality model of Polo-like kinase inhibitor in the treatment of patients with advanced gynecological tumors with ARID1A loss.

Lieu actuel: Institut Gustave Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94800 Villejuif

Lieu de stage: National Cancer Institute of Singapore

Résumé du projet de recherche: Les cancers à cellules claires sont un sous-type rare (~10%) de cancers de l'ovaire et de l'utérus en Europe mais pourtant un des plus fréquents en Asie du Sud-Est. Ils sont particulièrement agressifs et résistants à la chimiothérapie et ainsi représentent un enjeu majeur en oncologie gynécologique. Ces cancers ont un profil moléculaire drastiquement différent des autres sous-types tumoraux. Notamment, ils sont très fréquemment porteurs d'une mutation sur le gène ARID1A, gène impliqué dans de nombreux mécanismes de carcinogénèse, et ce, dans de nombreux autres types tumoraux. Pourtant, il n'existe à l'heure actuelle, aucune stratégie thérapeutique efficace pour les cancers mutés ARID1A. L’équipe a observé que les cellules mutées ARID1A dépendent d'une consommation d'oxygène particulièrement élevées les rendant hautement sensibles aux inhibiteurs de PLK1. Le projet PolARI vise à tester cette nouvelle stratégie thérapeutique dans des modèles de cancers à cellules claires notamment en cas de mutation ARID1A, et d'étudier les mécanismes associés à l'efficacité et à la resistance. Ces résultats ont le potentiel de proposer une thérapeutique personnalisée efficace aux patientes avec ce cancer agressif mais aussi seront exportables dans de nombreux autres cancers.

Julie TERZIC

Titre du projet: Identification de composants immunitaires impliqués dans un le cancer de la prostate résistant à la castration.

Lieu actuel: Laboratoire du Dr Daniel Metzger, Département de génomique fonctionnelle et cancer, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France

Lieu du projet: Laboratoire du Pr Mikaël Pittet, Département de pathologie et d’immunologie, AGORA Cancer Center, Swiss Cancer Center Léman, Lausanne, Suisse

Résumé du projet de recherche: Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez l’homme. Le blocage de la voie de signalisation des androgènes (castration chimique ou chirurgicale) est la pierre angulaire du traitement de ce cancer. Cependant, après une période de sensibilité au traitement, certaines tumeurs développent des mécanismes de résistance. Pour ces patients, les options thérapeutiques sont limitées et le pronostic clinique est sombre. En utilisant des souris génétiquement modifiées qui récapitulent les caractéristiques de la maladie humaine, nous avons découvert le rôle majeur d’un facteur de transcription dans le développement de tumeurs résistantes à la castration. De plus, nous avons identifié que l’inactivation de ce gène dans les cellules tumorales stimule une réponse immunitaire aux propriétés anti-tumorales. En collaboration avec le laboratoire du Pr Pittet, je vais déterminer si certains de ces composants immunitaires sont directement responsables du contrôle de la croissance de tumeurs. Ces travaux pourraient conduire au développement de nouvelles thérapies pour les patients dont les tumeurs résistent à la castration.

Dilara AKHOUNDOVA SANOYAN

Titre du projet: Modélisation in vitro et ciblage thérapeutique de déficience dans la recombinaison homologue du cancer de la prostate

Lieu actuel:
Département d’Oncologie Médicale, Hôpital Universitaire de Bern, Bern, Suisse
Département de Recherche BioMédical, Université de Bern, Bern, Suisse

Lieu de stage: Département de Recherche BioMédical, Université de Bern, Bern, Suisse

Résumé du projet de recherche: Le cancer de la prostate, qui touche 1 homme sur 8, est une cause majeure de morbidité et de mortalité. Plusieurs altérations génomiques de réparation dans le système de recombinaison homologue de l’ADN (RRH) sont une caractéristique du cancer de la prostate à métastases. Alors que des inhibiteurs de polymèrases (PARPis) ont montré une certaine efficacité dans cancers de la prostate avec altération de BRCA1 et BRCA2, ainsi que dans des sous-groupes avec altération de ATM et PALB2, des stratégies thérapeutiques envers la forme non-canonique de RRH font défaut. Avec ce projet, nous souhaiterions étudier les conséquences de la perte des gènes BRIP1, RAD51C, RAD51D, FANCA et CDK12. Grâce au système CRISPR/Cas9, nous allons supprimer individuellement ces gènes dans des lignées cellulaires de cancer de la prostate ainsi que dans des organoïdes dérivés de patients. Nous vérifierons la disparition de ces gènes par analyse phénotypique de réparation de l’ADN, par signalisation oncogénique ainsi que par des tests in vitro du caractère envahissant de ces cellules. Afin d’établir de nouveaux traitements, nous testerons différentes combinaisons de molécules expérimentales et prouvées, ciblant RRH et associé signalisation oncogénique.

Aurélie BEAUFRERE

Titre du projet: Prédiction par intelligence artificielle de facteurs moléculaires pronostiques et théranostiques dans le cholangiocarcinome intrahépatique à partir des coupes histologiques

Lieu actuel: Département de pathologie, Hôpital Beaujon, 100 boulevard du Général Leclerc, 92110, Clichy, France

Lieu de stage: Centre de bio-informatique - Mines ParisTech, 60 boulevard Saint-Michel, 75006 Paris, France

Résumé du projet de recherche: Les études moléculaires des cholangiocarcinomes intrahépatiques (iCCA), une tumeur de mauvais pronostic, ont permis d’identifier des anomalies génétiques ciblables par des thérapeutiques mais cette identification repose actuellement sur des techniques de biologie moléculaire sophistiquées. Le but de ce projet est de prédire par intelligence artificielle (IA) la présence d’altérations moléculaires ciblables par des thérapeutiques dans les iCCA directement à partir des coupes histologiques. Nous réaliserons une étude rétrospective bicentrique comprenant une cohorte test de 270 échantillons et une cohorte de validation de 100 biopsies. Les anomalies moléculaires ciblables seront déterminées par une approche NGS ciblée. Les modèles d’IA seront entrainés sur la cohorte test pour prédire les altérations moléculaires et ensuite validés dans la cohorte de validation. Nous espérons ainsi générer un modèle de prédiction robuste par une approche d'IA de mutations moléculaires potentiellement ciblables par des thérapeutiques à partir de lames histologiques de routine.

Maxime MERMOD

Titre du projet: Immunothérapie personnalisée in situ pour prévenir la progression des carcinomes épidermoïdes ORL

Lieu actuel: Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale, Hôpitaux universitaires de Genève, Rue Gabriel Perret-Gentil 4, 1205 Genève

Lieu de stage: Laboratoire du Professeur Nicolas Mach, Centre de Recherche Translationnelle en Onco-Hématologie, Centre Médical Universitaire, Rue Michel-Servet 1, 1206 Genève

Résumé du projet de recherche: Les récurrences de carcinome épidermoïdes ORL, sont une cause de morbidité majeure, entravant la survie à long terme des patients atteints de cette maladie. Actuellement, la chirurgie et la radio-chimiothérapie adjuvante constituent les traitements de référence des carcinomes épidermoïdes ORL de stades avancés. Ce type de traitement occasionne malheureusement des récidives tumorales dans plus de 50 % des cas. Concernant le traitement des récurrences, les inhibiteurs de points de contrôle n'ont qu'un taux de réponse tumorale de 16 à 22 %. Nous postulons que l'immunothérapie in situ pré-chirurgicale, délivrée par une combinaison d'une dose unique de radiothérapie et la délivrance péri-tumorale de GM-CSF par des myoblastes contenus dans des macro-capsules implantées à côté de la tumeur primaire avant la chirurgie, protégera les patients des récidives de cancer après traitement chirurgical, et ce par l'induction d'une réponse immunitaire loco-régionale et systémique. Nous prévoyons les étapes expérimentales suivantes in vitro et in vivo dans notre modèle murin immunocompétent de carcinome épidermoïde ORL : 1) Ingénierie de myoblastes encapsulés libérant de faibles doses locales et soutenues de GM-CSF 2) Évaluation du traitement sur la croissance tumorale primaire et à distance dans le modèle de souris de flanc 3) Évaluation de l'effet sur les récidives post-chirurgicales dans le modèle de souris orthotopique 4) Caractérisation de la réponse immunitaire 5) Caractérisation moléculaire de la réponse immunitaire 5) Validation fonctionnelle avec des traitements de déplétion des lymphocytes T , une itération des expériences préalables en souris immunodéficientes et des traitements par anticorps ciblant des cibles moléculaires potentielles révélées par l’analyse moléculaire. Nous espérons que nos résultats fourniront une « preuve de concept » selon laquelle l'immunothérapie in situ néoadjuvante peut réduire la récidive tumorale post-chirurgicale et la progression des métastases à distance. Cela offrirait l'opportunité de traduire cette approche innovante en essais cliniques.

Marion TONNEAU

Titre du projet: Générer un algorithme clinique décisionnel, basé sur l’intelligence artificielle, pour prédire la réponse clinique à l’immunothérapie, chez les carcinomes bronchiques non à petites cellules, en liant les caractéristiques cliniques, radiomiques et immunitaires des patients et de la tumeur.

Lieu actuel: Centre Oscar Lambert, Lille, France.

Lieu du projet: Laboratoire du Docteur Bertrand Routy, Centre de Recherche du Centre Hospitalier Universitaire de Montréal, Canada

Résumé du projet de recherche: Le cancer du poumon est le plus meurtrier au monde. La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade avancé de la maladie, ce qui ne les rend pas éligibles à une approche curative et uniquement à des traitements systémiques. L’immunothérapie a récemment révolutionné les options de traitement des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé, notamment avec l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (immune checkpoint inhibitors – ICI). Les ICI permettent la reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire, permettant aux cellules immunitaires de les éliminer plus efficacement. Cependant, seuls 20 à 30% des patients bénéficieront de ce type de traitement : il est donc essentiel d'identifier avec précision ceux qui seront susceptibles de répondre à ces traitements coûteux. Nous cherchons à développer et valider un outil clinique s'appuyant sur l'intelligence artificielle pour générer un modèle intégrant les données cliniques, radiologiques et moléculaires du patient et de sa tumeur afin de prédire la réponse clinique aux ICI. Nous avons d'abord entièrement caractérisé la tumeur et le profil clinique des patients traités par ICI après un diagnostic de CBNPC avancé. Les paramètres des caractéristiques radiologiques (radiomics), le microenvironnement immunitaire de la tumeur ainsi que le profil moléculaire en relation avec la réponse au traitement seront analysés afin de générer un algorithme multi-omics prédictif basé sur l'intelligence artificielle. A l'ère de la médecine de précision, cette recherche permettra non seulement d'améliorer la prise en charge des patients mais aussi d'optimiser les coûts liés à ces traitements.