Lauréats 2021 - 2022
Waisse A. WAISSIElsa CURTIT
Loïc DJAILEB
Edouard AUCLAIN
Aurore PIRE
Ania WISNIAK
Amir EL RAHAL
Marion PANHALEUX
Waisse A. WAISSI
Titre du projet: Radiosensitizing pancreatic cancer with DNA damage response inhibitors in patient derived pancreatic cancer organoids and genetically engineered mouse models.
Lieu de Stage: Cancer Research UK RadNet Glasgow Centre, Glasgow, United Kingdom
Résumé du projet de recherche:
Contexte : Le pronostic de l'adénocarcinome pancréatique reste toujours très péjoratif avec une survie à 5 ans inférieure à 9%. Récemment, le développement d'inhibiteurs de la réparation de l'ADN (DDRi) permet d'augmenter la radiosensibilisation des cellules tumorales. Dans le cadre de ce projet, nous faisons l'hypothèse selon laquelle l'inhibition spécifique de protéines impliqués dans la réparation de l'ADN peuvent augmenter la radiosensibilisation et modifier le microenvironnement tumoral des adénocarcinomes pancréatiques. Pour ce faire, nous allons évaluer les propriétés de radiosensibilisation de trois inhibiteurs (ATMi, ATRi, PARPi) sur un panel d'organoïdes dérivés d'adénocarcinome pancréatique de patients. De manière parallèle, une évaluation multi-omique permettra de corréler la radiosensibilisation avec les anomalies génomiques, transcriptomiques et protéomiques afin de mettre en évidence une signature moléculaire de radiosensibilisation. Enfin, grâce à une méthodologie innovante utilisant à la fois les techniques de transcriptomique spatiale et d'immunohistochimie multiplex, nous évaluerons l'impact de l'association radiothérapie et DDRi sur le microenvironnement tumoral, dans un modèle murin immunocompétent d'adénocarcinome pancréatique (KPC).
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Elsa CURTIT
Titre du projet: Etude de la mutation germinale BRCA2 C.5645C>A (P.SER1882X) : recherche d'un effet fondateur ; étude des caractéristiques associées à cette mutation ; analyse dans la cohorte Lausannoise CoLaus et dans les bases de données génétiques publiques.
Lieu du projet:CHUV de Lausanne, Suisse
Résumé du projet de recherche: Des mutations germinales dans les gènes BRCA1 et BRCA2 sont la principale cause de cancers héréditaires du sein et de l'ovaire. Certaines mutations sont associées à un effet fondateur. Dans la cohorte de patientes suivies au CHUV (Lausanne, Suisse), la mutation germinale BRCA2 C.5645C>A (P.SER1882X) est prépondérante. L'objectif de ce travail est, dans un premier temps, de rechercher un effet fondateur de cette mutation par l'analyse de l'haplotype associé à la mutation dans la cohorte du CHUV. Les données cliniques des patientes porteuses de ce variant seront également analysées. Dans un deuxième temps, une analyse des données génétiques de la cohorte CoLaus (> 6000 individus) permettrait de déterminer la fréquence de cette mutation dans la population lausannoise et de confirmer ou infirmer l'effet fondateur. Enfin, une analyse des bases de données génétiques publiques aurait plusieurs objectifs : déterminer la prévalence de la mutation et de l'haplotype lausannois, étudier les caractéristiques cliniques associées à cette mutation.
Loïc DJAILEB
Titre du projet: Optimisation de la radiothérapie interne vectorisée par 177Lu-PSMA chez les patients présentant un adénocarcinome de prostate métastatique résistant à la castration
Lieu du projet:Ahmanson Translational Imaging Division du Department of Molecular and Medical Pharmacology, UCLA, Los Angeles
Résumé du projet de recherche: Dans le cancer de prostate métastatique, le passage d'une forme hormono-sensible à un stade de résistance à l'hormonothérapie (résistant à la castration) marque un tournant dans la maladie. En dépit des récentes innovations thérapeutiques pour le traitement du cancer de prostate métastatique, le nombre de décès par an lié au cancer de la prostate avoisine les 250000 par an dans le monde. Le PSMA est une protéine surexprimée à la surface des cellules cancéreuse de prostate (100 à 1000 fois) et son expression augmente chez les patient métastatiques et résistants à la castration. En médecine nucléaire, le PSMA est ciblé afin d'en évaluer l'expression (en TEP/TDM au PSMA) puis de traiter cette maladie (177Lu-PSMA).Le 177Lu-PSMA est une nouvelle radiothérapie interne vectorisée pour les patients atteints de cancer de la prostate métastatique en échappement aux thérapies actuelles et permet une irradiation sélective des lésions cancéreuse surexprimant le PSMA. Le traitement par 177Lu-PSMA permet taux élevé de réponse du PSA, une faible toxicité et une amélioration de la symptomatologie chez les patients en progression après les traitements standards actuels. En dépit de cela et malgré une surexpression du PSMA on constate chez les patients métastatiques échappant aux thérapies standards actuelles jusqu'à 50% de patients non répondeurs. Les mécanismes conduisant à une réponse vs non-réponse au traitement sont actuellement peu compris et représentent un élément clés dans le développement d'approche thérapeutique plus effective dans le cancer de prostate évolué. Notre hypothèse est que les données clinico-biologique ainsi que celle de la TEP au PSMA (volume tumoral, distribution de la maladie, intensité de l'expression du PSMA) pourrait permettre de distinguer les patients répondeurs des patients non répondeur au traitement par 177Lu-PSMA. L'objective est donc d'améliorer la réponse au traitement par 177Lu-PSMA, et par la suite d'améliorer la qualité de vie et la survie des patients atteints d'un cancer de prostate métastatique résistant à la castration.
Edouard AUCLIN
Titre du projet: Impact d'un régime riche en fibre sur le microbiote intestinal, l'infiltration immunitaire intra tumorale et l'efficacité de l'immunothérapie dans le cancer du poumon métastatique.
Lieu du projet:Centre de Recherche du CHU de Montréal, Laboratoire du Dr Bertrand Routy
Résumé du projet de recherche: L'immunothérapie est une avancée thérapeutique majeure dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC). Cependant peu de patients bénéficient d'un contrôle tumoral au long cours. L'identification de ces patients long répondeurs est un enjeu majeur de la recherche. Récemment, l'étude du microbiome intestinal (MI) par séquençage méta génomique a permis de montrer que la diversité bactérienne et la présence de certaines espèces commensales étaient associées à l'activité lymphocytaire T et à l'efficacité de l'immunothérapie. Le régime intestinal, et notamment l'ingestion de fibres, peut modifier la composition du MI, et donc moduler l'efficacité de l'immunothérapie. Nous allons explorer la valeur prédictive des signatures bactériennes sur la réponse à l'immunothérapie, ainsi que l'impact d'un régime riche en fibres sur le MI et la réponse à l'immunothérapie dans le CBNPC.
Aurore PIRE
Titre du projet: Impact de l'immunomodulation sur la chimiosensibilité et la progression tumoral
des hépatoblastomes de haut-risque.
Lieu du projet:Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, en collaboration avec XenTech, Evry,
en France ; en co-tutelle avec l'Université Catholique de Louvain en Belgique.
Résumé du projet de recherche: Dans la population pédiatrique, les tumeurs malignes du foie
représentent environ 1% de toutes les malignités. L'hépatoblastome est la tumeur hépatique
pédiatrique la plus fréquente. Son traitement est basé sur de la chimiothérapie à base de cisplatine suivi
d'une chirurgie d'exérèse complète, voire si nécessaire d'une transplantation hépatique. Au diagnostic
un tiers à deux tiers des patients présentent un hépatoblastome de haut risque, non résécable
nécessitant une transplantation ou métastatique, ayant une survie diminuée et un risque plus important
de récidive tumorale. De plus, les patients transplantés pour un hépatoblastome ont un risque
augmenté d'échec du traitement de la récidive tumorale, évoquant un état « d'immunotolérance »
induite par la greffe et son immunosuppression, qui influencerait la réponse thérapeutique. Mon projet
de recherche se focalisera sur l'exploration de l'impact du système immunitaire sur le développement
de l'hépatoblastome, l'étude du microenvironnement tumorale, afin d'identifier les altérations qui
peuvent conduire à une immunotolérance tumorale et limiter/modifier l'efficacité des médicaments
anti-cancéreux.
Ania WISNIAK
Titre du projet :Fertilité des femmes camerounaises après traitement de néoplasies cervicales intraépithéliales par thermoablation
Lieu du projet:Département de gynécologie et obstétrique, Hôpital de District de Dschang, Dschang, Cameroun.
Résumé du projet de recherche: Le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer le plus fréquent en Afrique subsaharienne et le plus mortel, bien qu'il soit évitable par le dépistage. Cependant, la couverture des programmes de dépistage reste insuffisante dans les régions à faibles ressources, en partie à cause de la crainte des femmes des effets sur la fertilité. La thermoablation est une option thérapeutique efficace et facile à mettre en oeuvre pour les néoplasies intraépithéliales cervicales de grade 2 ou supérieur (CIN2+), mais son effet sur la fertilité n'a pas encore été étudié. L'objectif de ce projet est d'évaluer l'impact de la thermoablation sur la fertilité et les complications du premier trimestre de la grossesse. Cette étude s'inscrit dans le cadre d'un programme de dépistage du cancer du col de l'utérus au Cameroun. Les femmes suspectées de CIN2+ reçoivent un traitement immédiat par thermoablation ou par une procédure d'excision électrochirurgicale à l'anse (LEEP). Les femmes ayant été traitées par thermoablation seront comparées à un groupe témoin de femmes non traitées pour les effects sur la fertilité. Nous espérons démontrer la sécurité de la thermoablation pour le traitement des CIN2+ sur la fertilité future, contribuant ainsi à améliorer la couverture des programmes de dépistage dans des régions fortement touchées par le cancer du col de l'utérus.
Amir EL RAHAL
Titre du projet: Cellular Glioblastoma phenotype detection by morphometrics feature extraction: Towards safer resection margins
Lieu du projet:Département Neuro-oncologique - l'hôpital Universitaire de Freiburg-Im-Breisgau en Allemagne
Résumé du projet de recherche: Le glioblastome multiforme (GBM) a démontré sa capacité à répondre à son microenvironnement, par sélection clonale de phénotypes spécifiques. Il développe des mécanismes intrinsèques, en mimant les mécanismes d'action des chimiothérapies pour leur résister. Des résultats de séquençage ARN monocellulaire (scRNA) montrent que les cellules au sein des GBM se différentient en cellules neuronales (NPC-like), astrocytaires(AC-like), oligodendrocytaires (OPC-like) et mésenchymateuses (MES-like). Des groupes cellulaires au sein de chaque population de GBM peuvent être détectés uniquement sur la base de leurs caractéristiques morphologiques. Nous visons à classifier ces cellules au sein d'échantillons tumoraux en utilisant une coloration H&E afin de détecter la même variété phénotypique cellulaire au sein des GBM.
Les échantillons tumoraux seront utilisés pour effectuer la segmentation et la détection cellulaire, en utilisant l'algorithme U-net. Les cellules segmentées seront ensuite utilisées pour l'extraction de caractéristiques morphologiques et regroupées sur l'algorithme de Machine Learning (ML), afin de détecter avec précision les types de cellules sur la base de données morphologiques. La validation transcriptomique du phénotype cellulaire détecté sera effectuée à l'aide de la technologie de « Transcriptome Spatial ».
Nous espérons mettre en place un système rapide et fiable capable de détecter et de fournir des informations sur l'étendue de l'infiltration de GBM en bordure tumorale. Ainsi, l'équipe chirurgicale serait en mesure de prendre une décision intra-opératoire sur les marges de résection à l'aide d'un outil de « machine learning » instantané pour obtenir un meilleur contrôle tumoral local.
Marion PANHALEUX
Titre du projet: : Identification de biomarqueurs tissulaires et cellulaires prédictifs d'efficacité et de toxicité d'un traitement par inhibiteur de checkpoint chez des patients atteints de cancer
Lieu du projet:Laboratoire d'Immunologie Moléculaire (MIU) de l'Institut Jules Bordet, Pr Karen Willard Gallo, Bruxelles, Belgique
Résumé du projet de recherche: L'immunothérapie constitue une révolution dans le domaine de l'onco-hématologie, avec notamment l'avènement des inhibiteurs de point de contrôle, dont les indications thérapeutiques ne cessent de se multiplier. Cependant, ces traitements très prometteurs ne permettent un bénéfice clinique que chez seulement 20 à 30% des patients traités. Par ailleurs, du fait de la réactivation d'une réponse immunitaire T anti-tumorale, ils peuvent être à l'origine du développement de toxicités immuno-médiées. La survenue de ces toxicités, de même que leur intensité, reste difficile à prévenir, alors qu'elles peuvent être sévères chez 1 à 8% des malades. L'identification de biomarqueurs afin de mieux sélectionner les patients susceptibles de répondre à ces traitements coûteux et non dénués de risques, est donc essentielle. Ce projet vise à identifier des biomarqueurs tissulaires et circulants prédictifs d'efficacité, mais aussi de toxicité d'un traitement par inhibiteur de point de contrôle chez des patients atteints de cancer. Il consistera en l'analyse par cytométrie en flux d'échantillons sanguins de patients traités par inhibiteurs de point de contrôle à l'Institut Jules Bordet, qui sera réalisée avant la mise sous traitement, puis après 1 mois de traitement et à la survenue éventuelle de toute toxicité. Il s'y adjoindra l'analyse en immunofluorescence d'échantillons tissulaires de biopsies prélevées chez ces patients de manière concomitante.