FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

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Lauréats 2011 - 2012

Isabelle Tromme
Nicolò Riggi
Guillaume Bergthold
Marc Pusztaszeri
Matthias Dettmer

Isabelle Tromme

Titre du projet:Evaluation des méthodes de dépistage du mélanome: dermoscopie et dermoscopie digitalisée.

Lieu du projet:Services de dermatologie et d’épidémiologie,
Université Catholique de Louvain,
Bruxelles, Belgique.

Résumé du projet de recherche: Le mélanome est une des premières causes de décès par cancer chez les jeunes adultes d’origine caucasienne. Les traitements de la maladie métastatique n’étant pas (ou peu) efficaces, le défi à relever est celui du dépistage précoce qui permet, par une simple chirurgie, de sauver le patient dans la grande majorité des cas. La dermoscopie permet d’observer les structures de l’épiderme et du derme superficiel afin d’améliorer les performances diagnostiques de façon significative par rapport à l’examen à l’œil nu, pour autant que l’examinateur soit bien formé à la technique. La dermoscopie digitalisée permet quant à elle d’enregistrer les images et de les comparer dans le temps. Le but du projet est de préciser l’apport médical mais aussi psychologique et socio-économique de la dermoscopie et de la dermoscopie digitalisée en termes de quantités de mélanomes détectés très précocement, d’économies d’excisions inutiles et de qualité de vie des patients à haut risque.

Nicolò Riggi

Titre du projet: Le rôle des microRNA dans les cellules carcinomateuses souches du sarcome de Ewing.

Lieu du projet:Groupe de recherche Prof. Andrew E. Rosenberg
Pathology Department at Harvard Medical School
Massachussets General Hospital (MGH)
55 Fruit Street
Boston, MA 02114
USA

Résumé du projet de recherche: Le sarcome d'Ewing (ESFT) représente la deuxième tumeur maligne solide de l’os et des tissus mous la plus fréquente chez les enfants et les jeunes adultes et se caractérise par la présence de translocations chromosomiques spécifiques supposées contribuer de manière décisive à son processus de développement. Le gène de fusion le plus commun, EWS-FLI-1, est exprimé dans 85% à 90% de ces tumeurs et est actuellement considéré comme l’événement génétique initiateur de leur développement, à travers l’induction et la répression de ses gènes cibles qui conduisent à la transformation de cellules mésenchymateuses souches (MSCs) primaires permissives, ces dernières étant actuellement considérées comme la cellule d’origine la plus probable de ces tumeurs.

Récemment, nous avons identifié les cellules carcinomateuses souches (CSC) des ESFT et démontré que ces dernières expriment à leur surface le marqueur CD133/Prominin-1 et représentent la population tumorigénique de ces tumeurs. Successivement nous avons pu démontrer que les MSC exprimant EWS-FLI-1 cultivées dans des conditions adéquates ont la capacité de générer une sous-population cellulaire qui possède toutes les caractéristiques in vitro des CSC primaires. L’apparition de ce phénotype dérive de l’effet combiné exercé par EWS-FLI-1 sur l’expression de ses gènes cibles, parmi lesquels nous avons identifié la répression de l’activité transcriptionnelle du promoteur du microRNA-145 (miRNA145). Les microRNAs (miRNAs) constituent une classe de petits RNA non-codant qui ont la capacité de réprimer l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel via leur liaison sur des séquences nucléotidiques complémentaires présentes au niveau du RNA messager (mRNA) du gène cible. De cette manière un miRNA donné est supposé pouvoir réguler l’expression de centaines de transcrits différents, et, inversement, l’expression d’un mRNA donné peut être simultanément ciblée par des multiples miRNAs différents. Pour cette raison il n’est pas étonnant de constater que les miRNAs ont été impliqués dans la régulation d’une grande variété de processus biologiques différent, et que la perte de leur régulation précise a été fortement associée à des multiples pathologies, et notamment le cancer.

En s’appuyant sur notre récente découverte démontrant l’implication directe du miRNA145 lors de la génération des CSC dans le sarcome d’Ewing, nous planifions d’investiguer ultérieurement les mécanismes grâce auxquels l’expression de EWS-FLI-1 ainsi que le déréglage des miRNAs peuvent conduire au développement du sarcome de Ewing. Afin d’atteindre cet objectif, dans un premier groupe d’expériences nous voulons comparer le profil d’expression des miRNA entre trois tumeurs primaires et six lignées cellulaires de sarcome de Ewing et des MSCs wild type. Dans un deuxième temps la même approche sera utilisée pour comparer le profil d’expression des miRNAs entre trois populations de cellules tumorales CD133 positives (CSC) et négatives (non-CSC) isolées directement à partir de tumeurs primaires fraiches.

Ces deux approches devraient nous permettre d’identifier un groupe de miRNA dont le déréglage dans le sarcome d’Ewing constituerait un des mécanismes oncogéniques clé dans sa pathogenèse ainsi que dans la génération de ses CSC. Chaque miRNA d’intérêt dont le profil d’expression se révèle différent sera par la suite analysé fonctionnellement de manière individuelle dans les lignées cellulaires de ESFT et dans les cultures primaires de CSC afin d’évaluer l’impact biologique de sa modulation au niveau du comportement biologique des cellules in vitro ainsi que leur potentiel tumorigénique et leurs propriétés de CSC in vivo.

Cette étude devrait fournir une vue d’ensemble globale sur l’implication des miRNAs dans la genèse des CSC du sarcome d’Ewing ainsi que lors des différentes étapes de son développement. En plus, la capacité d’un seul miRNA de moduler l’expression de dizaines de gènes impliqués dans des voies moléculaires et des processus biologiques différents suggère que les miRNAs pourraient constituer des éléments cruciaux dans la génétique du cancer, les rendant une nouvelle classe d’agents thérapeutiques anticancéreux très prometteuse pour le futur.

Guillaume Bergthold

Titre du projet: Etude des modifications épigénétiques dans les gliomes de bas grade de l’enfant

Lieu du projet: Dana Farber Cancer Institute,
450 Brookline Avenue,
Boston, MA, USA

Résumé du projet de recherche: Les gliomes de bas grade (Low Grade Glioma - LGG) sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l’enfant et l’adolescent et représentent près de 50% des tumeurs cérébrales en pédiatrie. Il s’agit d’un groupe de tumeurs très hétérogène sur le plan radiologique, histologique et pronostique. L’histoire naturelle de ces tumeurs diverge de celle de l’adulte. Elle est souvent imprévisible, entre une stabilité voire une régression spontanée pour certaines et une progression rapide pour d’autres. Le profil évolutif semble être dépendant de l’âge de l’enfant avec un potentiel de croissance plus agressif chez les jeunes enfants. Compte tenu du faible nombre d’altérations structurales identifiées dans le génome des LGG, il paraît intéressant d’étudier le niveau de régulation épigénétique de ces tumeurs.
L’analyse du profil de méthylation et d’acétylation de l’ADN tumoral des LGG permettra d’élargir considérablement les connaissances des mécanismes de régulations génétiques de ces tumeurs. L’étude des profils de méthylation et d’acétylation du génome des LGG selon l’âge de l’enfant, la localisation tumorale ou le sous-type histologique pourra déboucher sur une classification plus fine des LGG, et identifier potentiellement des sous-groupes pronostics de patients en fonction de leur profil de modifications épigénétiques. Elle permettra également d’identifier des potentiels gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans les mécanismes d’oncogenèse des LGG pouvant être la cible des nouveaux agents thérapeutiques déméthylants comme le 5-aza-cytidine ou les inhibiteurs d’histone déacétylase comme le depsiptide ou le vorinostat (SAHA).

Marc Pusztaszeri

Titre du projet: expression des microRNAs dans les léiomyosarcomes utérins

Lieu du stage: Department of Pathology
Massachusetts General Hospital
Boston, USA

Résumé du projet de recherche: Le léiomyosarcome est le type de sarcome le plus fréquent de l’utérus. Un diagnostic précis est essentiel car les patientes avec cette tumeur subissent généralement une hystérectomie, qui reste toujours le traitement de choix. Il n’y a actuellement aucun critère histologique ni paramètre moléculaire permettant de prédire le comportement de cette tumeur, même dans les stades précoces. Le mauvais pronostic de cette tumeur contraste avec le pronostic plus favorable de la majorité des tumeurs entrant dans le diagnostic différentiel. Il est donc impératif d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques ainsi que des thérapies ciblées pour cette tumeur. L’objectif du projet est d’étudier l’expression des microRNAs dans cette tumeur, afin d’identifier puis de valider un profil d’expression spécifique (signature) de microRNAs. Ceci devrait permettre de sélectionner un ensemble de microRNAs pouvant être utilisé à des fins diagnostiques, pronostiques et d’identifier d’éventuelles nouvelles cibles thérapeutiques pour cette tumeur.

Dr Matthias Dettmer

Titre du projet: Functional validation of microRNA expression in high-risk thyroid carcinomas

Lieu du stage: University of Pittsburgh
A719 Scaife Hall
3550 Terrace Street
Pittsburgh, PA 15261
Tel: 412-864-3351
FAX: 412-802-6799
mailto: dettmerms@upmc.edu
http://path.upmc.edu/people/YNLab/index.htm

Résumé du projet de recherche: Differentiated thyroid carcinomas are the most common endocrine malignancies. The 5-year survival rate is >95%. There are many known risk factors and examined prognostic markers, but as a matter of fact, it is currently not possible to predict tumor behaviour accurately. New modalities to stratify patients in the future are needed.
Many genetic alterations that drive TC have been identified during the last years. The clinical impact of most of these molecular findings is controversial discussed in the literature as studies with a large number of patients with an adverse outcome are not available.
miRNA’s are a new class of endogenous RNAs with almost countless functions in nearly every biological process, including cell cycle, apoptosis and human cancer. miRNA expression signatures have recently been detected in TC, and classifiers based on miRNA expressions are available. It has been shown that predicting tumor behaviour, based on miRNA profiling is feasible. They have been described as biomarkers as well as predictors in determining tumor aggressiveness and the probability of response to different treatment modalities. The role of miRNA in metastasization of TC is unknown, but there is increasing evidence that miRNA’s are also involved in this part of cancer progression.
Currently, we examine a well characterized collective of TC patients including a large number of patients with an adverse outcome in the lab of Prof. Nikiforov in Pittsburgh, USA and in the lab of Prof. Perren in Berne. This patient collective could be gathered thanks to collaborations with all departments of nuclear medicine and the institutes of pathology of the Canton Zurich. In our grant extension, we propose to characterize a subset of miRNA’s which play a fundamental role in thyroid cancer progression and metastasation. This subset will be identified in the currently running miRNA expression array experiments.
These functional analyses, performed in the lab of Prof. Nikiforov, a leading laboratory of thyroid tumor genetics worldwide bears the potential to fundamentally improve our understanding in the molecular alterations and miRNA expression of TC pathology. It will enlighten our knowledge how highly alternated miRNA’s interact in thyroid cancer and help understanding which target genes are involved in miRNA pathways and how. This new knowledge will eventually help to identify new therapeutic targets and understand their molecular background. Finally, clinicians and pathologists will together be able to stratify patients better and optimize their treatment. After a second year in the Pittsburgh lab, I plan to move back to Switzerland and to pursue my research track working on TC carcinogenesis, in collaboration with Pittsburgh and Bern.