FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

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Lauréats 2014 - 2015

Madame Sarah WATSON
Monsieur Thomas CLUZEAU
Monsieur Wulfran CACHEUX
Monsieur Pierre-Andrien BOLZE
Monsieur Nicolas GOOSSENS
Monsieur Mikael ROUSSEL
Monsieur Benjamin ALLANSON
Monsieur Charles-André PHILIP

Renouvellement

Monsieur Pierre MORDANT

Madame Sarah WATSON

Titre du projet: Développement de modèles de zebrafish pour l'identification et la caractérisation de nouvelles translocations récurrentes dans les sarcomes Ewing-like.

Lieu du projet: University of Texas, Southwestern Medical Center Department of Pediatrics (Dr J. Amatruda)
5323 Harry Hines Boulevard
Dallas, Texas, 75390-8534


Résumé du projet de recherche: Les sarcomes de la famille d'Ewing sont un ensemble de tumeurs caractérisées par la présence d'une translocation chromosomique générant un oncogène de fusion, le plus souvent Ews-Fli1. Les fusions BCOR-CCNB3, CIC-DUX4 et EWS-NFatc2 sont exprimées dans des tumeurs apparentées aux tumeurs d'Ewing sur des critères cliniques et anatomopathologiques, et le plus souvent traitées de façon similaire. Des études transcriptomiques par puces Affymetrix menées dans le laboratoire du Docteur Delattre montrent que ces tumeurs sont distinctes des sarcomes d'Ewing exprimant EWS-Fli1 en termes de signature transcriptionnelle et qu'elles constituent des entités tumorales spécifiques biologiquement (données non publiées). Ces données obtenues sur des tumeurs humaines ont été confirmées dans des modèles hétérologues cellulaires.
Afin d'approfondir les voies de signalisation impliquées dans l'oncogénèse de ces tumeurs, nous envisageons de réaliser des modèles transgéniques de ces tumeurs dans le poisson-zèbre, un modèle particulièrement riche pour étudier la génétique et la biologie des tumeurs. L'objectif est d'étudier l'impact de l'expression de ces différentes fusions dans un modèle in vivo à la fois aux niveaux phénotypique, histologique et transcriptomique.

Monsieur Thomas CLUZEAU

Titre du projet:

Lieu du projet: H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute,
12902 Magnolia Drive,
Tampa, FL 33612.

Résumé du projet de recherche: Contexte scientifique:
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont caractérisés par des anomalies morphologiques cytologiques et par une hématopoïèse inefficace. Dans les SMD, des médiateurs humoraux et cellulaires vont altérer l'environnement cellulaire et diminuer la survie des progéniteurs hématopoïétiques. A ce jour, plusieurs thérapeutiques ont été évaluées dont les traitements immunosuppresseurs qui retrouvent 30-50% d'amélioration hématologique. Récemment, l'équipe d'Alan List a identifié que les cellules myéloïdes suppressives (CMS) pouvaient induire un SMD. L'expansion des CMS est secondaire à une interaction entre la molécule pro inflammatoire S100A9 et le CD33. S100A9 est également connu comme interagissant avec TLR4 qui pourrait être impliqué dans l'hématopoïèse inefficace ainsi que l'apoptose des progéniteurs
hématopoïétiques.
Descriptif du projet :
Le projet consiste de caractériser les voies de signalisation impliquant TLR4 et CD33 pour identifier des cibles thérapeutiques permettant d'inhiber l'expansion des CMS. Nous proposons donc d'identifier tous les partenaires des voies de signalisation de TLR4 et CD33 en réponse au S100A9. Nous évaluerons par la suite des drogues pouvant cibler les CMS, soit en inhibant les cytokines relarguées par les CMS, soit en ciblant les partenaires des voies de signalisation S100A9/TLR4 ou S100A9/CD33. Le but sera de restaurer une hématopoïèse normale et ainsi de traiter le SMD.
Résultats attendus :
Les résultats attendus sont l'identification d'une ou plusieurs cibles pouvant être inhibée(s) chimiquement. Nous validerons ces résultats sur lignées cellulaires, sur le modèle de souris transgéniques surexprimant S100A9 et enfin sur prélèvements médullaires de patients atteints de SMD. La ou les drogues actives pourront ensuite être évaluée(s) dans le cadre d'un essai clinique francoaméricain permettant de débuter une collaboration entre le Moffitt Center et le Groupe Français des Myélodysplasies.

Monsieur Wulfran CACHEUX

Titre du projet: IDENTIFICATION D'UNE SIGNATURE MOLECULAIRE PREDICTIVE D'UNE DIFFUSION METASTATIQUE HEPATIQUE: ANALYSE TRANSCRIPTOMIQUE COMPARATIVE DU MELANOME UVEAL ET DU CANCER COLORECTAL METASTATIQUES.

Lieu du projet: Hôpitaux Universitaire Genève,
Service de Pathologie Clinique, Unité de Pathologie Moléculaire,
CMU, rue Michel Servet 1,
1211 Genève 4, Suisse.

Résumé du projet de recherche: Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent dans les pays occidentaux. La survenue de métastases hépatiques dans le CRC est fréquente et a un impact majeur sur le pronostic malgré les progrès médicaux et chirurgicaux récents. Des études récentes ont permis la caractérisation génomique du CRC par des approches de séquençage de dernière génération, mais l'évolution mutationnelle qui contribue à la progression de la maladie métastatique est mal caractérisée. Le mélanome uvéal (UVM) est une tumeur connue pour avoir une diffusion hématogène et une dissémination métastatique hépatique quasi-exclusive. Peu de données sont actuellement disponibles sur les processus moléculaires et biologiques impliqués dans ce tropisme hépatique. Nous proposons une analyse comparative détaillée des profils transcriptomiques de l'UVM et du CRC métastatique, afin de définir une signature prédictive spécifique de la diffusion métastatique hépatique.

Monsieur Pierre-Adrien BOLZE

Titre du projet: Rôle du gène NLRP7 dans la prédiction du risque de tumeur trophoblastique gestationnelle post môlaire.

Lieu du projet:

Résumé du projet de recherche: Les maladies trophoblastiques gestationnelles ont comme point commun une prolifération anormale de tissus placentaires. Elles correspondent à un large spectre de pathologies regroupant des lésions pré-cancéreuses (môles hydatiformes) et des lésions cancéreuses nommées tumeurs trophoblastiques gestationnelles (TTG). Les TTG peuvent faire suite à une grossesse normale ou une fausse couche mais elles sont plus fréquemment observées dans les suites d'une môle hydatiforme (3 à 15% des môles hydatiformes se transforment en TTG). L'étape clé de la prise en charge des patientes atteintes de maladies trophoblastiques est la précocité du diagnostic de transformation tumorale post môlaire. Ce dernier est parfois tardif puisque basé sur l'évolution hebdomadaire anormale du taux d'hCG plasmatique. A ce jour, aucune étude n'a permis d'identifier un marqueur plus précoce. La réalisation d'un tel suivi du taux d'hCG dans certains pays est parfois compromise pour des raisons économiques. L'identification plus précoce des patientes à très haut risque de transformation tumorale permettrait d'optimiser leur prise en charge diagnostique et thérapeutique. Le gène NLRP7 semble impliqué dans la pathogénèse des maladies trophoblastiques gestationnelles ainsi que dans le phénomène de récurrence des môle hydatiformes. Les mutations du gène NLRP7 qui prédisposent à la récidive des môles hydatiformes semblent également associées à un taux de transformation tumorale plus élevé. Nous souhaitons préciser les mécanismes cellulaires de cette prédisposition à la transformation tumorale et évaluer leur intérêt en diagnostic.

Monsieur Nicolas GOOSSENS

Titre du projet: Evaluation de marqueurs pronostics et diagnostics du carcinome hépatocellulaire et association aux évènements cliniques chez les patients avec stéatopathie hépatique non-alcoolique par une approche de biologie de systèmes.

Lieu du projet: Division of Liver Diseases, Department of Medicine,
Icahn School of Medicine at Mount Sinai,
New York, New York, USA

Résumé du projet de recherche: La stéatopathie hépatique non-alcoolique (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) est un spectre de troubles allant de la stéatose simple à une stéatohépatite avec fibrose ou cirrhose. La NAFLD est rapidement devenu l'une des causes prédominantes de maladies du foie dans les pays occidentaux. Les patients qui développent une maladie hépatique évolutive sont à risque de complications hépatiques telles que le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le décès. Des facteurs cliniques ont été associés à un pronostic plus défavorable et au CHC chez les patients NAFLD mais ces facteurs prédictifs sont rarement utiles pour les patients individuels. Nous visons à intégrer des approches multiples -omique permettant d'identifier des signatures moléculaires chez les patients NAFLD associés aux évènements cliniques et histologiques importants.
Pour atteindre ces objectifs, nous prévoyons de réaliser des études génomiques (études génétique pangénomique et séquençage de l'exome dans la mesure du possible) et profil d'expression génique. Par la suite nous intégrerons ces approches avec la métabolomique urinaires et une approche protéomique sur du tissu hépatique. Toutes ces approches seront intégrées en utilisant une approche de biologie des systèmes pour identifier les réseaux physiopathologiques impliqués dans la progression de la maladie hépatique et le développement de CHC chez les patients avec NAFLD.

Monsieur Mikael ROUSSEL

Titre du projet: Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des MDSC par cytométrie de masse (CyTOF) dans le DLBCL

Lieu du projet: Irish Lab, Vanderbilt University,
Nashville (TN, USA)

Résumé du projet de recherche: Le lymphome diffus à grandes cellules (DLBCL) est le lymphome de haut grade le plus fréquent chez l'adulte. Nous avons mis en évidence dans le sang de patients atteints de DLBCL, une signature transcriptomique de type MDSC (Myeloid-Derived Suppressive Cell). Les MDSC constituent une population hétérogène qui est augmentée dans le sang de patients atteints de cancer, et ces cellules ont une capacité à supprimer l'immunité adaptative et innée. Différents phénotypes ont été décrits sans mise en évidence, chez l'homme, de marqueurs spécifiques.
Nous avons identifié par cytométrie conventionnelle une accumulation de différents types de MDSC dans le sang de patients atteints de DLBCL et démontré l'activité immunomodulatrice de ces cellules. Le projet proposé est de décrire le phénotype et la fonctionnalité des MDSC dans le DLBCL en utilisant la cytométrie de masse (CyTOF), un outil qui révolutionne l'analyse phénotypique de populations hétérogènes. Cette technologie devrait nous permettre de redéfinir le phénotype des MDSC, ainsi que les mécanismes d'activation et d'expansion nécessaires à leur fonctionnalité. La relation entre MDSC et cellule tumorale B sera également explorée par des approches fonctionnelles. Notre projet devrait apporter une meilleure compréhension de la réponse immunitaire de type MDSC et permettre de proposer des approches thérapeutiques dans le DLBCL.

Monsieur Benjamin ALLANSON

Titre du projet: Correlation of morphological features of Oesophageal and Gastro-oesophageal Junctional cancers with HER2 amplification status, stage of disease and survival

Lieu du projet: Hôpitaux Universitaires de Geneve
Pathologie clinique
C.M.U.
Rue Michel-Servet 1
1206 Genève

Résumé du projet de recherche: Adenocarcinoma of the oesophagus and gastro-oesophageal junction (GOJ) are increasing in incidence globally. At least two pathways of carcinogenesis have recently been suggested with resulting carcinomas of different morphology & immunophenotype. Prognostic significance of these types has as yet not been well established. Currently the stage at presentation is the most important prognostic factor. A sub-set of these cancers show HER2 amplification which may prove to be an important prognostic factor as monoclonal antibody targeted therapy for this growth factor receptor is now available. In gastric and GOJ cancers HER2 status is believed to be prognostically relevant. Through a collaboration of centres in Australia and Switzerland, this project will subtype the cancers on morphology, immunophenotype and HER2 related gene expression correlating with the stage at presentation and survival data. A further aim is to identify specific subtypes that show different behaviour and different response to therapy including targeted therapy.

Monsieur Charles-André PHILIP

Titre du projet: Cancer de l'ovaire avec mutation BRCA : création d'un modèle murin pour étudier les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PARP

Lieu du projet: Lady Davis Institute (Mc Gill University)
Jewish General Hospital,
3755 Chemin de la Côte-Sainte-Catherine, Montreal, QC H3T 1E2, Canada

Résumé du projet de recherche: Malgré l'augmentation de survie constatée ces dernières années grâce à la chirurgie et la chimiothérapie conventionnelle, le cancer de l'ovaire reste mortel dans plus d'un cas sur 2. Les inhibiteurs des PolyADP-Ribose Polymérases (PARP), de nouvelles thérapies ciblées, sont aujourd'hui un nouvel espoir dans cette pathologie.
Le rôle de PARP est la réparation des lésions simples brin de l'ADN. Elle intervient en amont des protéines « Breast Cancer » (BRCA) qui réparent les anomalies doubles brins. L'association d'un blocage de PARP et de BRCA entraine l'accumulation de lésions doubles brins de l'ADN et conduit à la mort cellulaire. Les mutations de BRCA sont impliquées dans de nombreux cancer de l'ovaire.
Les premières études cliniques montrent un taux de réponse objectif de 41% chez des patientes porteuse de la mutation BRCA, toutefois, d'autres résultats montrent qu'un nombre important de patientes présentent une résistance aux inhibiteurs de PARP, spontanée ou induite par le traitement.
On sait également que les tumeurs résistantes aux sels de platines sont plus souvent résistantes aux inhibiteurs de PARP, mais leur étude in vitro est impossible à ce jour car il n'existe pas de lignées cellulaires de cancer de l'ovaire avec mutation BRCA résistantes aux sels de platines.
Notre premier objectif est de créer un modèle murin par xénogreffe de cellule de cancer de l'ovaire chimio-résistantes sur des souris NOD/SCID. Dans un deuxième temps, nous utiliserons ce modèle pour tester l'efficacité des inhibiteurs de PARP sur ces cellules, et identifier les différents mécanismes de résistance au traitement.

Pierre MORDANT

Titre du projet: Etude de la régénération épithéliale au cours du reconditionnement ex vivo des greffons pulmonaires

Lieu du projet:Latner Thoracic Surgery Research Laboratories,
Toronto General Hospital,
Toronto, Canada

Résumé du projet de recherche: L'adénocarcinome mucineux à extension lépidique est un cancer bronchique primitif caractérisé par une extension septale et alvéolaire menant à l'insuffisance respiratoire sans maladie métastatique. Par le passé, certains de ces patients ont pu bénéficier de transplantations pulmonaires, mais des récidives étaient observées sur le greffon, discréditant temporairement cette technique. Depuis, la faible efficacité des traitements médicaux, les bons résultats tardifs de la greffe, et l'augmentation du nombre de greffons pulmonaires dans le cadre des programmes de reconditionnement de greffons plaident pour une réévaluation de la transplantation en traitement de l'adénocarcinome mucineux à extension lépidique. En préalable, ce projet a pour but l'étude de la régénération épithéliale au cours du reconditionnement ex vivo des greffons pulmonaires.