FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

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Lauréats 2016 -2017

V. BASSO
Ondine BECQUART
Jérome CROS
Delia D'AVOLA
Kristof Levente EGERVARI
E. FUNCK-BRENTANO
Mélanie PAGES
Laureline WETTERWALD

V. BASSO

Titre du projet: Les récepteurs à dépendance dans le cancer colorectal en phase métastatique: vers nouveau outils diagnostic et thérapeutique.

Lieu du projet: Equipe « Récepteurs à dépendance, cancer, développement» (UMR INSERM 1052- CNRS 5286
) dirigé par le Dr. Patrick Mehlen.
Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL).

Résumé du projet de recherche: Ces dernières années, le nouveau concept des récepteurs à dépendance s'est développé dans le domaine de la tumorigenèse. Ces récepteurs ont la capacité d'être actifs, pas seulement en présence de leur ligand, induisant une signalisation « positive » de prolifération et de survie cellulaire, mais aussi en absence du ligand. Dans cette situation, les récepteurs à dépendance induisent activement un signal « négatif » de mort cellulaire programmée ou apoptose. Cette capacité permet à ces récepteurs d'agir comme des suppresseurs de tumeur, puisque la survie des cellules tumorales dépend de la présence des récepteurs à dépendance et de leurs ligands.

Les récepteurs à la nétrine (DCC et UNC5H) sont des prototypes des récepteurs à dépendance. Différents travaux montrent que pendant la progression tumorale, la résistance à la mort cellulaire induite par les récepteurs à dépendance pourrait être due à une sur-expression de la nétrine-1. Plusieurs études issues du laboratoire ont démontré qu'interférer avec l'interaction entre nétrine-1 et ses récepteurs suffit à induire l'apoptose dépendante des récepteurs et de favoriser la régression tumorale. Ainsi, une stratégie d'inhibition de la nétrin-1 pourrait être appliquée dans la fraction des tumeurs qui sur-expriment la nétrine-1. Par conséquent, l'identification des cellules tumorales qui ont sélectionné cette stratégie pour survivre et quels sont les mécanismes impliqués dans la sur-expression de la nétrine-1 dans ces cellules sont importantes pour le développement de traitements thérapeutiques personnalisés.

Les objectifs de mon projet sont : (i) de définir le rôle de la nétrine-1 et de ses récepteurs à dépendance dans le cancer colorectal en phase métastatique. (ii) de tester, sur un modèle ex vivo de tumeurs colorectales primaires et de métastases colorectales, le premier anticorps monoclonal contre la nétrine-1 (NP-137), capable d'interférer avec l'interaction nétrine-1/récepteurs, afin de le valider comme une nouvelle thérapie ciblé.

Ondine BECQUART

Titre du projet: Déterminer des facteurs immunologiques prédictifs de réponse à l'immunothérapie chez les malades atteints de mélanome cutanés métastatiques.

Lieu du projet: Unité Inserm U 1194 à l'IRCM de Montpellier,
dirigée par le Dr N. Bonnefoy

Résumé du projet de recherche: Contexte scientifique: Le pronostic du mélanome métastatique (MM) est en cours de bouleversement grâce aux immunothérapies (ITs). Mais leurs toxicités sont importantes, le taux de réponse insuffisant, et leur prix élevé. Jusqu'ici, aucun facteur prédictif de réponse n'a été validé. Le laboratoire de N. Bonnefoy a mis en évidence sur un modèle murin de MM que la progression tumorale était associée à la surexpression par les lymphocytes T infiltrant la tumeur (TILs) de l'ectonucléosidase CD39. L'inhibition de cette dernière entrainait la prolifération des TILs cytotoxiques. En effet, CD39 a pour fonction de transformer l'ATP extracellulaire en adénosine qui a une action immunosuppressive. Chez l'homme, ils ont confirmé une augmentation significative de l'expression de CD39 par les TILs en comparaison au sang périphérique. Aussi une sous population non négligeable de TILS coexprimait CD 39 et PD1 (check-point immunitaire connu). Descriptif du projet : L'objectif est de déterminer la valeur prédictive de réponse aux ITs de la présence de lymphocytes T co-exprimant PD1 et CD39 dans l'environnement tumoral direct de patients atteints de MM. Une analyse rétrospective de l'expression de CD39 et PD1 dans les prélèvements de patients traités par IT sera réalisée en immunohistochimie. Parallèlement nous analyserons par cytométrie en flux des biopsies fraîches de métastases cutanées de MM. Le taux de sécrétion de cytokines proinflammatoire par les TILs sera comparé à leur expression de PD1 et CD39 et également analysé après inhibition de CD39. Résultat : L'approche rétrospective nous apportera des arguments anatomiques de l'expression de CD39 et PD1 au sein de la tumeur et sa corrélation directe avec la réponse au traitement. L'étude prospective nous permettra de démontrer que CD39 est bien un marqueur d'anergie des TILs et que l'inhibition de CD39 restaure leurs fonctions. La coexpression de CD39 et PD1 par les TILs pourrait donc être un facteur prédictif de réponse aux ITs.

Jérome CROS

Titre du projet: Evolution du profil moléculaire des tumeurs neuroendocrines pancréatiques : Suivi longitudinal de tumeurs de bas grade au cours de leur progression vers une tumeur de haut grade de malignité.

Lieu du projet: Unité de Pharmacogénétique
Institut Curie
26 rue d'Ulm
75248 PARIS CEDEX 05
France

Résumé du projet de recherche: Les tumeurs neuroendocrines (TNE) pancréatiques peuvent correspondre à des tumeurs bénignes ou à des tumeurs de haut grade de malignité. La différenciation (tumeurs bien différenciées ou carcinomes peu différenciés) et la prolifération tumorales (3 grades, de G1 à G3) sont pour l'instant les caractéristiques pronostiques principales. Il n'est pas clairement défini si les tumeurs bien différenciées de haut grade (G3) représentent une entité à part ou si elles correspondent à une forme évoluée du spectre des tumeurs bien différenciées. Les objectifs de cette étude seront d'étudier l'évolution du profil moléculaire des tumeurs neuroendocrines pancréatiques grâce à un suivi longitudinal de tumeurs de bas grade au cours de leur progression vers une tumeur de haut grade de malignité et de définir une signature de haut risque de progression

Delia D'AVOLA

Titre du projet: Xénogreffes dérivées de patients ( PDXs ) pour étudier les mécanismes de résistance au sorafenib et pour identifier des marqueurs capables de prédire la réponse au sorafenib chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire.

Lieu du projet:Division of Liver Diseases, Department of Medicine,
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA

Résumé du projet de recherche: Le cancer du foie est le type de tumeurs dont la mortalité a le plus augmenté au cours des 20 dernières années. La plupart des patients sont diagnostiqués à des stades avancés, caractérisés par une survie médiane de moins de 1 an. Chez ces patients, le sorafenib est le seul médicament capable d'augmenter la survie, en moyenne de ~ 3 mois. Néanmoins, la plupart des patients développent une résistance après 5 mois de traitement. Malgré de récents progrès dans la caractérisation moléculaire du cancer du foie, aucun biomarqueur capable de prédire la réponse au sorafenib n'a été validé à ce jour. Ce projet vise à évaluer les mécanismes de résistance au sorafenib dans le cancer du foie, par le biais d'analyses moléculaires et génomiques de xénogreffes dérivées de patients (PDX). Des modèles de PDX seront utilisés pour identifier les mutations qui confèrent un avantage prolifératif aux cellules cancéreuses, lorsqu'elles sont exposées au sorafenib. Ensuite, des marqueurs de résistance au sorafenib seront recherchés dans le sang de patients avec cancer du foie, en ciblant l'ADN circulant et des cellules tumorales circulantes. Les résultats de ces investigations devraient permettre d'identifier des marqueurs circulants facilement utilisables dans le contexte clinique, afin de prédire la réponse au sorafenib. Ceci facilitera la mise en œuvre d'essais cliniques de deuxième ligne pour les patients qui présentent une résistance au sorafenib. Notre objectif ultime est de développer un outil innovant et non-invasif qui pourrait être intégré dans la prise en charge décisionnelle pour traiter les patients avec cancer un foie.

Kristof Levente EGERVARI

Titre du projet: LA VALEUR PRONOSTIQUE DE "SINGLE-CELL RNA SEQUENCING" DES GLIOMES DE L'HOMME

Lieu du projet: Laboratoire du Prof. Doron Merkler,
Département de pathologie et immunologie,
Faculté de médecine,
Université de Genève et Service de pathologie clinique,
Hôpitaux Universitaires de Genève

Résumé du projet de recherche: Grâce au progrès scientifique, notre connaissance générale de la patho-biologie et de la génétique des gliomes primaires a augmenté de manière exponentielle. Bien que le diagnostic clinique des gliomes soit basé principalement sur les caractéristiques histopathologiques, deux grandes études publiés en 2015 dans le NEJM ont démontré que l'analyse d'une série de marqueurs génétiques est supérieure à l'analyse pathomophologique traditionnelle en ce qui concerne la prédiction du résultat clinique. Il est donc évident que l'analyse moléculaire fera une partie encore plus importante de la nouvelle édition de "La classification des tumeurs du système nerveux de l'OMS". Le grand nombre de mutations d'importance clinique demande de plus en plus l'analyse globale de la génétique des tumeurs par des méthodes hautement sensitives et spécifiques comme le séquençage de l'ARN tumoral. De plus, aujourd'hui, l'avancée technologique nous permet d'analyser le transcriptome sur une échelle cellulaire par la méthode nommée "single cell RNA sequencing". Une technique capable d'une telle décomposition cellulaire des tumeurs sera parfaitement adaptée aux études sur l'hétérogénéité intratumorale. Pourtant, le fait que les clones tumoraux coèxistants portent différentes mutations est de plus en plus reconnu comme étant responsable de l'échec thérapeutique et le risque de récidive. Néanmoins, l'information est encore limitée sur la valeur pronostique directe de l'hétérogénéité intratumorale des gliomes determiné par "single-cell RNA sequencing". Ainsi, notre objectif principal est de mettre en oeuvre dans le Service de pathologie clinique aux Hopitaux Universitaires de Genève la méthode de "single-cell RNA sequencing" récemment développée dans la laboratoire de Prof. Mario L. Suvà, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School pour le séquencage des tumeurs à grande échelle, afin d'étudier les alterations génétiques des gliomes primaires et secondaires à l'échelle cellulaire, et de déterminer le degré de corrélation entre l'hétérogénéité génétique des tumeurs et le résultat clinique.

E. FUNCK-BRENTANO

Titre du projet: Une plateforme translationnelle pour l'identification de nouvelles thérapies ciblées et personnalisées dans le mélanome

Lieu du projet: Groupe de recherche translationnelle sur le mélanome de Sahlgrenska
Centre de lutte contre le cancer Sahlgrenska, Université de Göteborg, Suède

Résumé du projet de recherche: Il n'existe pas de biomarqueurs de réponse aux thérapies ciblées à ce jour. Ce projet repose sur l'hypothèse que la réponse au traitement de la tumeur elle-même puisse être le biomarqueur. L'équipe de Jonas Nilsson a développé une plateforme de mélanomes humains caractérisés pharmaco-génétiquement xénogreffés sur des modèles murins (PDX), afin de concevoir de nouvelles thérapeutiques contre le mélanome. Des biopsies de métastases de mélanomes stades III et IV seront ainsi utilisées pour créer ces modèles, obtenir des informations génétiques et prédire les réponses aux traitements. Le premier objectif de ce projet est d'utiliser cette plateforme de PDX pour sélectionner des patients et les inclure dans des essais cliniques correspondants aux réponses observées. Puisque ces modèles murins sont dépourvus de système immunitaire, le second objectif de ce projet est de développer et d'utiliser des modèles de mélanomes sur des souris génétiquement modifiées afin de tester l'effet de nouvelles thérapies ciblées et immunothérapies.

Mélanie PAGES

Titre du projet: Histological, radiological, molecular and epigenetic characterization of pediatric low grade glio-neuronal tumors

Lieu du projet: Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA
Paris Descartes University/ Sainte-Anne Hospital, Paris, FRANCE
Gustave Roussy Institute, Villejuif, FRANCE
German Cancer Research Center, Heidelberg, ALLEMAGNE

Résumé du projet de recherche: Low grade gliomas are the most common brain tumors in children causing pharmacoresistant epilepsy, particularly the mixed glio-neuronal tumor subtypes. Only a minority of them are evolutive and the most common causes of morbidity are due to epilepsy, adjuvant treatment and progression of residual tumor. We focus our integrative work on dysembryoplastic neuroepithelial tumors (DNTs) first described at Sainte-Anne hospital and for which we have a large annotated data base . Until now, the rarity and the scarcity of tissue available for histomolecular and genetic analyses have hampered the identification of specific alterations in this entity. We will study a series of 60 DNTs including progressive forms. The aim is to analyze and understand the molecular profiles of different types of tumors in order to refine their classification and therapeutic management. A first step will be the analysis of tumor methylation profiles and sequencing. In a second set of experiments (gene set enrichment anlaysis, RNAseq single cell...) we plan to confirm the specific abnormalities and then to validate by in situ tests in order to develop tools for routine diagnostic practice

Laureline WETTERWALD

Titre du projet: Etude d'un nouveau régulateur de l'endothélium en tant que cible potentielle antiangiogénique

Lieu du projet: Département d'Oncologie Fondamentale, UNIL-CHUV

Résumé du projet de recherche: La prévalence du cancer est en constante augmentation, en raison du vieillissement de la population. Outre l'amélioration de la prévention et du diagnostique, le développement de nouvelles approches thérapeutiques efficaces reste nécessaire. La croissance tumorale et la progression métastatique sont dépendantes de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins au sein de la tumeur. Le réseau vasculaire tumoral représente donc une cible thérapeutique de choix. Jusqu'à récemment, les thérapies anti-angiogéniques visaient à détruire les vaisseaux sanguins tumoraux en inhibant la voie de signalisation du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Cependant, en clinique, les thérapies anti-VEGF montrent un bénéfice limité, justifiant la nécessité d'étudier de nouvelles approches. Dans ce contexte, il est essentiel d'améliorer nos connaissances de l'angiogenèse tumorale et d'en identifier de nouveaux régulateurs. Le laboratoire-hôte a récemment identifié une nouvelle protéine membranaire, spécifique aux cellules endothéliales et impliquée dans la formation de nouveaux vaisseaux. Les objectifs de mon projet sont: (i) d'analyser l'expression de cette nouvelle protéine dans différents types de tumeurs humaines, (ii) d'investiguer, in vivo, sa fonction dans l'angiogenèse tumorale à l'aide d'un nouveau modèle génétique de souris et (iii) de caractériser ses mécanismes d'action au niveau cellulaire et moléculaire. Cette étude permettra d'approfondir notre compréhension de l'angiogenèse physiologique et pathologique et d'évaluer le potentiel thérapeutique de cette nouvelle cible.