FONDATION POUR LA RECHERCHE NUOVO-SOLDATI
BOURSES de RECHERCHE en CANCÉROLOGIE

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Lauréats 2013 - 2014

Monsieur Etienne DAGUINDAU
Madame Ulrike SCHICK
Madame Florence RABIAN
Monsieur Johan GAGNIERE
Madame Emanuela ROMANO
Monsieur julien PERON
Monsieur Pierre MORDANT
Monsieur Daniel NGUYEN

Etienne DAGUINDAU

Titre du projet: Identification de nouveaux biomarqueurs éligibles à une thérapie ciblée dans la maladie du greffon contre l'hôte après allogreffe de cellules hématopoïétique pour hémopathie maligne

Lieu du projet: Indiana University, Melvin and Bren Simon Cancer Center
Wells Center for Pediatric Research
1044 W. Walnut Street
Indianapolis, IN, 46202

Résumé du projet de recherche: La réaction du greffon contre l'hôte (GvH) reste aujourd'hui une cause majeure de morbidité/mortalité après l'allogreffe de cellules hématopoïétiques. Les outils de diagnostic de GvH actuels sont peu reproductibles et ont peu de valeur pronostique sur le devenir des patients. Ainsi le développement de biomarqueurs fiables de GvH apparait une thématique de recherche innovante et riche d'applications cliniques.

Des travaux préliminaires ont montré, dans une cohorte témoin, que la protéine sST2 était exprimée précocement chez l'homme après l'allogreffe et que sa concentration était plus importante chez les patients développant une GvH. Le projet de recherche vise à valider le potentiel prédictif de la protéine sST2 sur la survenue de GvH et aussi sur la mortalité non liée à la rechute à 6 mois post-greffe. Pour valider cet objectif, nous disposons d'échantillons de patients greffés dans 2 centres américains. Outre cette protéine sST2, nous utiliserons les techniques de protéomiques développées par le laboratoire pour mettre en évidence d'autres protéines porteuses d'un potentiel prédictif de GvH chez l'homme.

Le second objectif du projet est de valider le concept qu'un biomarqueur de GvH peut être éligible à une approche de thérapie ciblée. En pratique, nous utiliserons plusieurs modèles murins de GvH pour prouver que la perfusion prophylactique d'anticorps anti-sST2 diminue la gravité de la GvH (indépendamment de la lignée murine utilisée) sans altérer l'effet anti-tumoral du greffon.

Ulrike SCHICK

Titre du projet: Modulation pharmacologique de la radiosensibilité tumorale des mélanomes par inhibition de MEK

Lieu du projet:Institute of Cancer Research,
Département: Targeted Therapy Team, Chelsea, Londres, Royaume-Uni.

Résumé du projet de recherche: La radiothérapie est de plus en plus largement utilisée dans la prise en charge du mélanome, que ce soit en situation adjuvante, métastatique, ou en présence de tumeurs d'emblée irrésécables. Cependant, le contrôle local obtenu par la radiothérapie seule demeure sous-optimal.
La voie de signalisation MAPK, laquelle joue un rôle primordial dans la régulation de la prolifération, de la survie, et de la différenciation cellulaire, est anormalement activée dans de nombreux mélanomes de par la survenue de mutations somatiques, intéressant notamment les gènes codant pour les protéines Ras et Raf. L'inhibiteur allostérique sélectif de MEK1/2, le Trametinib est une molécule prometteuse ayant déjà fait l'objet d'études cliniques de phase II /III. L'objectif de ce travail est de déterminer le bénéfice éventuel du Trametinib in vitro et in vivo en association avec la radiothérapie sur des lignées cellulaires humaines de mélanomes.
Dans ce but, on déterminera le profil biologique et la cytotoxicité du Trametinib sur un panel de lignées cellulaires de mélanomes sauvages et mutées pour Ras ou Raf. On étudiera le bénéfice de cet inhibiteur de MEK en association avec la radiothérapie par essais clonogéniques et l'on cherchera à établir les mécanismes à l'origine de la radiosensibilisation par analyse du cycle cellulaire, de la réparation de l'ADN et de la mort cellulaire.

Florence RABIAN

Titre du projet:Déterminer la nécessité des voies dépendantes de MLL pour l'initiation et la maintenance des leucémies aiguës lymphoblastiques T

Lieu du projet:Ernst Laboratory
Department of Genetics
Geisel School of Medecine at Dartmouth
http://geiselmed.dartmouth.edu/ernst/


Résumé du projet de recherche: Le gène MLL1 (Mixed Lineage Leukemia) est fréquemment muté par cassures chromosomiques dans les leucémies de l'enfant, entraînant des maladies très peu sensibles à la chimiothérapie conventionnelle, rechutant la plupart du temps sous forme de maladies incurables.
Les membres du laboratoire du Pr Ernst ont déjà étudié le gène MLL1 en utilisant des modèles animaux et ont montré que la protéine MLL1 sauvage est essentielle pour le maintien de la croissance cellulaire. Celle-ci implique un réseau de gènes ne différant que légèrement de ceux altérés dans les cellules leucémiques. Nous allons donc étudier à quel point les oncogènes leucémiques et en particulier NOTCH1 utilisent le réseau de MLL1 pour se propager aux dépends des cellules normales du sang. L'objectif de cette étude sera de déterminer le rôle des voies dépendantes de MLL1, dans l'initiation et le maintien d'un programme pathologique d'auto-renouvellement dans les cellules souches leucémiques.
Les résultats des expériences effectuées seront d'une extrême importance pour la compréhension de la façon dont les leucémies et d'autres cancers non hématologiques s'auto-propagent et s'adaptent épigénétiquement pour échapper à la chimiothérapie. Cette étude permettra en particulier d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des leucémies, sans endommager les tissus en cours de développement, ce qui est particulièrement pertinent chez les jeunes patients.

Johan GAGNIERE

Titre du projet:Rôle de souches de Escherichia coli dans la carcinogénèse colique : implication du stress oxydant

Lieu du projet:

Résumé du projet de recherche: Le tube digestif est hautement colonisé par des bactéries et différentes études montrent que certains types bactériens, dont Escherichia coli, seraient impliqués dans le développement du cancer colorectal (CCR) via l'induction d'un stress oxydant. Le stress oxydant se définit comme un déséquilibre entre la quantité de molécules réactives de l'oxygène (ROS) et l'efficacité des systèmes de défense. Ce déséquilibre a pour conséquence l'apparition de dommages cellulaires, souvent irréversibles, qui jouent un rôle dans la carcinogenèse. Nos travaux préliminaires ont montré une colonisation anormale de la muqueuse de patients atteints de CCR par des souches de E. coli pathogènes (E. coli-CCR). Ces bactéries pourraient agir dans la carcinogenèse colique par la production excessive de ROS et par altération des défenses anti-oxydantes comme les voies de réparation de l'ADN, ce qui augmenterait la susceptibilité des cellules intestinales à l'accumulation de mutations décrites dans la séquence adénome-cancer. Cette action des bactéries sur les défenses anti-oxydantes étant peu étudiée, nous étudierons: 1) l'induction des ROS dans les cellules intestinales infectées en fonction des caractéristiques des souches E. coli-CCR, 2) la modulation des défenses anti-oxydantes et de la réparation de l'ADN des cellules infectées par ces souches. Ces travaux seront réalisés dans des modèles in vitro, des modèles murins et à l'aide d'une banque de prélèvements de patients, réalisée avec les cliniciens du service de Chirurgie digestive (Pr Pezet) du CHU de Clermont-Ferrand.
Ce projet de recherche permettra de mieux comprendre le dialogue hôtes-bactéries lors de la cancérogenèse colique. Enfin les résultats devraient permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques en ciblant la colonisation bactérienne et/ou les défenses anti-oxydantes.

Emanuela ROMANO

Titre du projet: Évaluation de l'immunité endogène et du microenvironnement dans le sang périphérique et les tissus provenant de tumeurs malignes humaines.

Lieu du projet:Service d'Oncologie
Département d'Oncologie
Centre Hospitalière Universitaire Vaudois
Lausanne, Suisse

Résumé du projet de recherche: Le système immunitaire a évolué pour permettre des réponses robustes contre les pathogènes, tout en évitant l'auto-immunité. Celui-ci est notamment modulé par des signaux activateurs et inhibiteurs, qui contribuent à la régulation des réponses immunitaires. Une haute expression de récepteurs inhibiteurs a été associée à l'épuisement des cellules T chez les patients cancéreux. Plusieurs observations in vitro et in vivo suggèrent que cet état anergique peut être reversé en bloquant les interactions entre les molécules co-inhibitrices (exprimées par les cellules immunitaires) et leurs ligands (exprimés par les cellules tumorales). L'objectif principal de cette étude est la caractérisation du profil des cellules immunitaires, ainsi que des cellules du microenvironnement des tumeurs humaines, en particulier le mélanome et les tumeurs gastro-intestinales pour l'expression de molécules qui inhibent ou activent une réponse immunitaire endogène. L'axe d'investigation présente un potentiel clinique, car le blocage des mécanismes de suppression immunitaire représente une approche prometteuse pour limiter l'échappement au contrôle immunitaire par la tumeur tout en favorisant une immunité protectrice.

julien PERON

Titre du projet: Utilisations des comparaisons par paires avec priorités adaptées à la recherche clinique en cancérologie

Lieu du projet:Laboratoire Biostatistique Sante, UCBL Equipe de l'UMR CNRS 5558
Centre Hospitalier Lyon Sud - Bâtiment 4 D
165 Chemin du Grand Revoyet 69495 PIERRE BENITE CEDEX


Résumé du projet de recherche: Développement d'une méthode d'analyse biostatistique adaptée aux essais randomisés permettant d'évaluer la pertinence d'utiliser les divers critères de jugements potentiels en fonction de leur potentiel substitutif des critères cliniques. La deuxième partie de la méthode permet d'analyser de façon conjointe les différents critères de jugement retenus afin d'évaluer globalement l'efficacité d'un traitement et d'évaluer la balance bénéfice risque. Nous utiliserons des approches analytiques, des données simulées et des données réelles pour évaluer les performances de cette approche dans des situations diverses de recherche clinique. Une collaboration avec le National Cancer Institute of Canada et avec des groupes collaboratifs de recherche clinique européens permettra d'appliquer la méthode sur des données réelles d'essais randomisés.

Pierre MORDANT

Titre du projet: Etude de la régénération épithéliale au cours du reconditionnement ex vivo des greffons pulmonaires.

Lieu du projet:Latner Thoracic Surgery Research Laboratories,
Toronto General Hospital,
Toronto, Canada

Résumé du projet de recherche: L'adénocarcinome mucineux à extension lépidique est un cancer bronchique primitif caractérisé par une extension septale et alvéolaire menant à l'insuffisance respiratoire sans maladie métastatique. Par le passé, certains de ces patients ont pu bénéficier de transplantations pulmonaires, mais des récidives étaient observées sur le greffon, discréditant temporairement cette technique. Depuis, la faible efficacité des traitements médicaux, les bons résultats tardifs de la greffe, et l'augmentation du nombre de greffons pulmonaires dans le cadre des programmes de reconditionnement de greffons plaident pour une réévaluation de la transplantation en traitement de l'adénocarcinome mucineux à extension lépidique. En préalable, ce projet a pour but l'étude de la régénération épithéliale au cours du reconditionnement ex vivo des greffons pulmonaires.

Daniel NGUYEN

Titre du projet: Développement d'un nouveau conjugué anticorps-médicament visant l'antigène membranaire spécifique de la prostate dans le traitement du cancer de la prostate

Lieu du projet:Laboratory of Urological Oncology and Prostate Cancer Research Center
Cornell University/Weill Medical College
New York, Etats-Unis

Résumé du projet de recherche: La thérapie du cancer de la prostate hormonorésistant reste insatisfaisante. Dans ce contexte, les thérapies ciblées offrent de nouvelles perspectives. Parmi elles, on trouve les thérapies par anticorps monoclonaux ciblant l'antigène membranaire spécifique de la prostate (prostate-specific membrane antigen, PSMA). Le PSMA est une protéine membranaire qui n'est pas sécrétée, qui est exprimée par pratiquement toutes les cellules prostatiques cancéreuses et qui est hyper-régulée dans le cancer avancé. Les conjugués anticorps-médicament (antibody-drug conjugates, ADC) utilisent la spécificité des anticorps monoclonaux pour livrer sélectivement le médicament aux cellules-cibles. L'anticorps monoclonal huJ591 a été développé dans le laboratoire d'urologie oncologique de l'Université de Cornell. Il possède une affinité nanomolaire avec le PSMA. Un ADC combinant huJ591 à la maytansine a conduit à des réponses cliniques (critères RECIST) et biochimiques (PSA) partielles. Notre projet aspire à mettre au point un médicament à la fois plus efficace et moins toxique contre le cancer de la prostate. Nous utiliserons des ADCs basés sur huJ591 et un agent de la famille des anthracyclines, 100 à 1000 fois plus puissant que la doxorubicine. Une série de tests in vitro puis sur des modèles xenograft seront effectués. Une génération finale d'ADCs sera préparée sur la base des résultats obtenus.